Divertikuliittitutkimus

AVAINKOHDAT

• Kolonoskopiaa suositellaan akuutin divertikuliitin jälkeen CRC:n poissulkemiseksi, ja vuosittain tehdään yli 2000 kolonoskopiaa.
• CRC:n ilmaantuvuus on alhainen divertikuliittipopulaatiossa ja useimmat kolonoskopiat ovat tarpeettomia. Vain yhden CRC:n diagnosoimiseen tarvitaan noin 100-200 kolonoskopiaa.
• ctDNA on minimaalisesti invasiivinen ja poikkeuksellisen tehokas syövän biomarkkeri.

TAVOITTEET

● Käytä ctDNA-analyysiä divertikuliittipotilaiden luokitteluun kolonoskopiaa varten. Diagnosoi samat CRC:t, mutta minimoi kolonoskopiaa tarvitsevien potilaiden määrän

NÄKYMÄT

• Käytäntöä muuttava näyttö divertikuliittipotilaiden ctDNA-ohjatusta tutkimisesta kolonoskopiaa varten, joka on tärkeä ja hyvin tunnustettu kliininen dilemma CRC:n hoidossa.
• Arvio ctDNA-ohjatun triagingin kustannustehokkuudesta verrattuna tavanomaiseen hoitoon.

PROJEKTIN KUVAUS Potilaille, joilla on ollut akuutti paksusuolen divertikuliitti, tanskalaiset ja kansainväliset ohjeet suosittelevat opportunistista seulontaa kolonoskopialla, jotta CRC voidaan sulkea pois divertikuliitin oireiden taustalla. Tanskassa on yli 4000 sairaalahoitoa vuodessa divertikuliitin vuoksi. Näin ollen huomattava määrä divertikuliitin jälkeisiä kolonoskopioita tehdään vuosittain taustalla olevan CRC:n poissulkemiseksi. Kolonoskopia on invasiivinen toimenpide, joka aiheuttaa epämukavuutta ja kipua yli 50 %:lla potilaista. Toimenpide sisältää myös komplikaatioiden, kuten perforaation ja verenvuodon, riskin, erityisesti potilailla, joilla on sairas suolisto, kuten divertikuliittipotilaat. CRC:n esiintyvyys epäillyillä divertikuliittipotilailla on alhainen, alle 2 % kokonaisuutena ja niinkin alhainen kuin 0,5 % komplisoitumattoman divertikuliitin osalta. Siten yhden CRC:n diagnosoimiseksi tarvitaan kohtuuttoman suuri määrä kolonoskopioita, jotka vaihtelevat 50:stä yli 200:aan. Vertailun vuoksi yli 4 % CRC:n esiintyvyyttä pidetään pienimpänä hyväksyttävänä potilaiden joukossa, jotka on valittu seurantakolonoskopiaan Tanskan valtakunnallisessa CRC-seulontaohjelmassa, mikä vastaa alle 25 kolonoskopiaa CRC:tä kohti. Tästä syystä voidaan kyseenalaistaa, ovatko nykyiset ohjeet divertikuliitin jälkeisestä kolonoskopiasta ylipäänsä hyväksyttäviä sekä potilaan näkökulmasta että terveys-talouden näkökulmasta. Muuttaminen on kuitenkin ollut erittäin vaikeaa. Tästä syystä tarvitaan kiireesti erittäin herkkää, vähäriskistä, minimaalisesti invasiivista syövän havaitsemistestiä, jota voidaan käyttää äskettäin diagnosoitujen divertikuliittipotilaiden luokitteluun ja varmistaa, että taustalla oleva CRC diagnosoidaan edelleen, samalla kun kolonoskopiaa tarvitsevien potilaiden määrä minimoidaan. Tässä ehdotamme tapaus/kontrollitutkimuksen suorittamista tutkiaksemme äskettäin kehitetyn TriMeth-ctDNA-analyysitestin käyttökelpoisuutta tähän tarkoitukseen.

Oletamme, että ctDNA-analyysi voi luokitella divertikuliittipotilaat kolonoskopiaa varten ja saada diagnoosin yleisestä CRC:stä, mutta huomattavasti pienemmällä kolonoskopia/CRC-suhteella. Tätä tarkoitusta varten käytämme kasvainagnostista ctDNA-analyysiämme "TriMeth". TriMeth kehitettiin alun perin CRC-seulontatyökaluksi yksilöiden valitsemiseksi keskimääräisen riskin populaatiosta kolonoskopiaa varten. Sen mukaisesti kynnys testin kutsumiselle positiiviseksi asetettiin korkean spesifisyyden tavoitteella. 99 %:n spesifisyydellä sen herkkyys on 85 %. Alkuperäisten kehitys- ja validointikohortien (400 CRC ja 800 kontrollia) tietojen perusteella räätälöimme TriMethin tätä erityistä tarkoitusta varten, eli asetamme testipositiivisuuden kynnyksen saavuttamaan lähes 100 % herkkyyden hyväksymällä alhaisemman spesifisyyden. Toiseksi teemme tapauskontrollitutkimuksen vahvistaaksemme tämän uuden TriMeth-divertikuliitin kynnyksen kohdepopulaatiossa. Odotamme vähintään 20 CRC-tapausta, jotka on diagnosoitu kolonoskopiassa epäillyn divertikuliitin jälkeen, IMPROVE-tutkimuksen (NCT03637686) avulla. Kutakin tapausta kohti valitaan satunnaisesti 10 kontrollia (yhteensä vähintään 200) potilaista, joilla on TT-varmennettu divertikuliitti ja seurantakolonoskopia ilman CRC:tä. Divertikuliittipotilailla saattaa olla kolonoskopian aikana oireita, jotka joka tapauksessa olisivat ehdoton indikaatio kolonoskopialle (potilaat yli 40-vuotiaat, joiden suolistotottumukset ovat muuttuneet > 1 kuukausi, peräsuolen verenvuoto, raudanpuuteanemia tai liiallinen painonpudotus ). Tästä syystä keräämme verinäytteiden lisäksi CRC-diagnoosin tai negatiivisen kolonoskopian yhteydessä tietoja muista kolonoskopian vahvistetuista indikaattoreista. Osana tutkimusta teemme terveys-taloudellisen arvioinnin, jossa verrataan TriMeth-ohjattua lähestymistapaa nykyiseen "kolonoskopia kaikille". Ensisijainen tulos on TriMethin herkkyys ja spesifisyys CRC:n havaitsemiseksi tässä populaatiossa. Toissijainen tulos on terveystalous, kun otetaan huomioon muut kolonoskopian indikaattorit. Jos osoitetaan korkea herkkyys ja kliinisesti ja taloudellisesti merkityksellinen kolonoskopiaa säästävä potentiaali, tiedot esitetään Tanskan kolorektaalisyöpäryhmälle ja Tanskan terveysteknologianeuvostolle hyväksynnän saamiseksi kansallisen ohjeen muuttamiseen ja lähestymistavan toteuttamiseen.