Advair HFA u zdravých a HAPE predisponovaných subjektů (SWIFTARC)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas podepsaný před vstupem do studie.
• Muž nebo žena ve věku 18-50 let
• BMI ≥ 20 a < 35 kg/m2
• Souhlas s dodržováním intervencí a léčby požadovaných studií během celé doby trvání studie.
• V dobrém zdravotním stavu, jak bylo zjištěno screeningovou anamnézou, fyzikálním vyšetřením, vitálními funkcemi (krevní tlak, srdeční frekvence, dechová frekvence a teplota), klinickými laboratorními testy (CBC, PT (INR)/PTT, TSH, celkový bilirubin, krevní chemie, moč drogový screening) a klidový 12svodový elektrokardiogram s 10sekundovým rytmickým pruhem.
• Adekvátní periferní žilní přístup pro IV zavedení a odběr vzorků krve (před dalším vyšetřením bude provedeno posouzení).
• Jedinci citliví na HAPE (pouze studie 2) museli mít lékařsky zdokumentovanou epizodu HAPE (přijetí do nemocnice nebo návštěva na pohotovosti) charakterizovanou nekardiogenním plicním edémem a hypoxémií, která se vyskytla během cestování ve vysoké nadmořské výšce v Coloradu a musí pobývat ve výšce pod 3 000 stop (neaklimatizovaní jedinci); nerezidenti Colorada).
• Jedinci rezistentní vůči HAPE (pouze studie 2) nebudou mít během cestování ve vysokých nadmořských výškách v Coloradu žádné známky HAPE a musí bydlet pod 3 000 stop (neaklimatizovaní; často jsou cestovními partnery subjektů citlivých na HAPE).
• Zdravé kontroly (pouze studie 1) budou všichni obyvatelé Colorada.

Kritéria vyloučení:

• V současné době se účastní nebo byl zařazen do jiného klinického hodnocení během posledních 30 dnů (observační studie jsou přijatelné).
• Darování jakékoli krve nebo plazmy v posledním měsíci nebo darování >500 ml krve během 3 měsíců před podáním studovaného léku.
• Ženy ve fertilním věku s pozitivním těhotenským testem v séru (beta lidský choriový gonadotropin), které kojí, plánují během studie otěhotnět nebo odmítají abstinovat nebo používat vysoce účinnou antikoncepci, pokud mají pohlavní styk s mužským partnerem (tj. perorální antikoncepce; antikoncepční náplasti, implantáty, injekce a kroužky; nitroděložní tělíska [IUD], obě nitroděložní tělíska hormonálně impregnovaná i neléčená) v průběhu studie a po dobu alespoň 1 měsíce po ukončení studie;
• Známá anamnéza zhoršené funkce jater

• Klinicky významné laboratorní abnormality (jeden opakovaný test je povolen podle uvážení zkoušejícího a lékařského monitoru), definované jako:

  • Porucha funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2), jak je odhadnuto pomocí rovnice spolupráce při epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI) při screeningu.(81)
  • Sérový draslík < 3,2 mM
  • AST nebo ALT > 2x horní referenční limit
  • INR > 1,5
  • Triglyceridy v séru nalačno > 500 mg/dl (lipemické sérum ovlivňuje testy)
  • TSH < 0,5 nebo > 5 mU/l
  • Hemoglobin < 12,0 g/dl
  • Bilirubin > 2, pokud to není v souladu s Gilbertovou poruchou (nepřímá bilirubinémie)
  • Počet krevních destiček < 100 000/ul
  • Jakákoli jiná abnormalita, o které se zkoušející domnívá, že překračuje normální bezpečnostní limity pro tuto studii nebo vylučuje účast subjektu.

• Kardiovaskulární stavy:

  • Klinicky významný abnormální elektrokardiogram při screeningu:

    ▪ Klinicky významné abnormální výsledky EKG včetně, ale bez omezení, kompletní blokády levého nebo pravého raménka; jiná blokáda komorového vedení (kromě neúplných blokád raménka, trvání QRS < 0,12 sec) ; atrioventrikulární (AV) blokáda 2. nebo 3. stupně; setrvalá ventrikulární arytmie; setrvalá síňová arytmie; dva nebo více PVC v řadě; vzor elevace ST pociťovaný v souladu se srdeční ischemií; nebo jakýkoli stav, který výzkumník studie považuje za klinicky významný

  • Jakákoli anamnéza vrozeného nebo získaného syndromu dlouhého QT intervalu
  • Jakákoli anamnéza nekorigované reentrantní supraventrikulární tachykardie, fibrilace síní, sinusové tachykardie (> 100 bpm v klidu) nebo ventrikulární tachykardie.
  • Důkaz abnormality vedení včetně prodloužení QTc na EKG, definované jako > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy
  • Nestabilní angina pectoris, anamnéza infarktu myokardu (MI), tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo cévní mozkové příhody během 3 měsíců před screeningem, nebo subjekty, které někdy podstoupily perkutánní koronární intervenci nebo bypass koronární artérie nebo kteří mají podstoupit tyto procedury v čas screeningu jako důkaz aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (ASCVD).
  • Městnavé srdeční selhání funkční třídy I-IV podle New York Heart Association (jakékoli městnavé srdeční selhání)
  • Použití jakéhokoli ředidla krve (např. nové perorální antikoagulancium, coumadin/warfarin). Použití aspirinu je pro studii přijatelné a nebude nutné jej přerušit před zapojením do studie. Použití inhibitoru P2Y12 (jako je klopidogrel) také není povoleno kvůli riziku krvácení.
  • Užívání jakýchkoli inhibitorů fosfodiesterázy-5 (jak předepsané léky nebo získané jinými prostředky), jako je sildenafil, tadalafil nebo vardenafil (protože mohou zvýšit výkon při hypoxickém cvičení)

• Infekční stavy:

  o Aktivní COVID-19 nebo jakákoli virová infekce horních cest dýchacích s podezřením na symptomy a/nebo potvrzená PCR výtěru z nosu nebo rychlým antigenem během posledních 30 dnů. Subjekty budou testovány na COVID-19 při vstupu do studie testem na antigenní výtěr z nosu v den 0 bez ohledu na příznaky. Subjekt s nedávným onemocněním COVID-19 se bude moci zúčastnit za předpokladu, že diagnóza byla stanovena před více než 30 dny, symptomy související s COVID chyběly po dobu 20 nebo více dnů a test na antigen v den 0 byl negativní.

• Doprovodné léky:

  • Neselektivní beta-blokátory včetně propranololu, karvedilolu a labetalolu (kvůli antagonizaci beta-2 agonistických účinků)
  • Použití jakýchkoliv inhalačních nebo perorálních agonistů beta-2 receptoru nebo perorálního theofylinu
  • Diuretika nešetřící draslík (kvůli riziku hypokalemie)
  • Užívání jakékoli medikace, o které je známo, že je silným inhibitorem nebo silným induktorem enzymů CYP 3A4/5 (izoenzymy cytochromu P450), které metabolizují salmeterol.(66) Také jakýkoli lék, u kterého byla hlášena významná nebo střední interakce se salmeterolem nebo flutikasonem(82)
  • Použití inhibitorů monoaminooxidázy nebo tricyklických antidepresiv do 2 týdnů od screeningu
  • Amfetaminy na předpis nebo jiné sympatické stimulanty používané při poruchách, jako je narkolepsie, somnolence nebo porucha pozornosti
• Anamnéza klaustrofobie nebo posttraumatické stresové poruchy, která by omezovala používání plynových dýchacích masek nebo náustků.
• Esenciální třes omezující rukopis nebo jakýkoli třes vyžadující léky.