Advair HFA bei gesunden und HAPE-prädisponierten Probanden (SWIFTARC)

Einschlusskriterien:

• Vor Beginn der Studie unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung.
• Männlich oder weiblich im Alter von 18–50 Jahren
• BMI ≥ 20 und < 35 kg/m2
• Zustimmung zur Einhaltung der für die Studie erforderlichen Interventionen und Behandlungen während der gesamten Studiendauer.
• Bei gutem Gesundheitszustand, festgestellt durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen (Blutdruck, Herzfrequenz, Atemfrequenz und Temperatur), klinische Labortests (CBC, PT (INR)/PTT, TSH, Gesamtbilirubin, Blutchemie, Urin Drogenscreening) und ein 12-Kanal-Ruhe-Elektrokardiogramm mit einem 10-Sekunden-Rhythmusstreifen.
• Angemessener peripherer venöser Zugang für die intravenöse Einführung und Blutprobenentnahme (Beurteilungen werden vor weiteren Untersuchungen durchgeführt).
• HAPE-anfällige Personen (nur Studie 2) müssen eine medizinisch dokumentierte (Krankenhauseinweisung oder Besuch in der Notaufnahme) HAPE-Episode gehabt haben, die durch ein nicht kardiogenes Lungenödem und eine Hypoxämie gekennzeichnet war und während Reisen in großer Höhe in Colorado auftrat, und sie müssen unterhalb von 3.000 Fuß leben (nicht akklimatisierte Personen; Nicht-Colorado-Einwohner).
• HAPE-resistente Personen (nur Studie 2) hatten bei Höhenreisen in Colorado keine Anzeichen von HAPE und müssen sich unterhalb von 3.000 Fuß aufhalten (nicht akklimatisiert; oft als Reisepartner von HAPE-anfälligen Personen).
• Gesunde Kontrollpersonen (nur Studie 1) werden alle in Colorado ansässig sein.

Ausschlusskriterien:

• Nimmt derzeit an einer anderen klinischen Studie teil oder war innerhalb der letzten 30 Tage in eine solche eingeschrieben (Beobachtungsstudien sind akzeptabel).
• Spende von Blut oder Plasma im letzten Monat oder Spende von >500 ml Blut innerhalb der 3 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter mit positivem Serumschwangerschaftstest (beta humanes Choriongonadotropin), die stillen, während der Studie eine Schwangerschaft planen oder eine Abstinenz oder eine hochwirksame Empfängnisverhütung ablehnen, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner haben (d. h. orale Kontrazeptiva; Verhütungspflaster, Implantate, Injektionen und Ringe; Intrauterinpessare [IUP], sowohl hormonell imprägnierte als auch unbehandelte) während der gesamten Studie und für mindestens 1 Monat nach Abschluss der Studie;
• Bekannte Vorgeschichte einer eingeschränkten Leberfunktion

• Klinisch signifikante Laboranomalien (ein erneuter Test ist nach Ermessen des Prüfarztes und des medizinischen Monitors zulässig), definiert als:

  • Eingeschränkte Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2), wie beim Screening mithilfe der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Gleichung geschätzt.(81)
  • Serumkalium < 3,2 mM
  • AST oder ALT > 2x oberer Referenzgrenzwert
  • INR > 1,5
  • Nüchtern-Serumtriglyceride > 500 mg/dl (lipämisches Serum beeinflusst die Tests)
  • TSH < 0,5 oder > 5 mU/L
  • Hämoglobin < 12,0 g/dl
  • Bilirubin > 2, sofern nicht mit einer Gilbert-Krankheit vereinbar (indirekte Bilirubinämie)
  • Thrombozytenzahl < 100.000/µL
  • Jede andere Anomalie, die nach Ansicht des Prüfers die normalen Sicherheitsgrenzen für diese Studie überschreitet oder die Teilnahme des Probanden ausschließt.

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

  • Klinisch signifikantes abnormales Elektrokardiogramm beim Screening:

    ▪ Klinisch signifikante abnormale EKG-Ergebnisse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, vollständigen Links- oder Rechtsschenkelblock; anderer ventrikulärer Leitungsblock (außer unvollständiger Schenkelblock, QRS-Dauer < 0,12 Sek.); Atrioventrikulärer (AV) Block 2. oder 3. Grades; anhaltende ventrikuläre Arrhythmie; anhaltende Vorhofarrhythmie; zwei oder mehr PVC hintereinander; Muster der ST-Hebung fühlte sich im Einklang mit einer kardialen Ischämie an; oder jeder Zustand, der von einem Studienprüfer als klinisch bedeutsam erachtet wird

  • Jegliche Vorgeschichte eines angeborenen oder erworbenen langen QT-Syndroms
  • Jegliche Vorgeschichte von unkorrigierter wiederkehrender supraventrikulärer Tachykardie, Vorhofflimmern, Sinustachykardie (> 100 Schläge pro Minute in Ruhe) oder ventrikulärer Tachykardie.
  • Hinweise auf eine Reizleitungsstörung, einschließlich QTc-Verlängerung im EKG, definiert als > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen
  • Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt (MI), transitorische ischämische Attacke (TIA) oder Schlaganfall in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder Probanden, die sich jemals einer perkutanen Koronarintervention oder einem Koronararterienbypass unterzogen haben oder bei denen diese Eingriffe anstehen zum Zeitpunkt des Screenings als Hinweis auf eine atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD).
  • New York Heart Association Funktionsklasse I–IV Herzinsuffizienz (jede Herzinsuffizienz)
  • Verwendung von Blutverdünnern (z.B. neuartiges orales Antikoagulans, Coumadin/Warfarin). Die Einnahme von Aspirin ist für die Studie akzeptabel und muss vor der Teilnahme an der Studie nicht abgesetzt werden. Auch die Verwendung eines P2Y12-Inhibitors (z. B. Clopidogrel) ist aufgrund der Blutungsgefahr nicht zulässig.
  • Verwendung von Phosphodiesterase-5-Hemmern (wie verschriebene Medikamente oder auf andere Weise erhältlich) wie Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil (da sie die Leistung bei hypoxischem Training verbessern können)

• Infektionskrankheiten:

  o Aktives COVID-19 oder eine virale Infektion der oberen Atemwege, bei der innerhalb der letzten 30 Tage ein Verdacht auf Symptome besteht und/oder die durch Nasenabstrich-PCR oder schnelles Antigen bestätigt wurde. Die Probanden werden bei Studienbeginn anhand eines Nasenabstrich-Antigentests am Tag 0 unabhängig von den Symptomen auf COVID-19 untersucht. Ein Proband, der kürzlich an COVID-19 erkrankt ist, darf teilnehmen, sofern die Diagnose mehr als 30 Tage zurückliegt, seit 20 oder mehr Tagen keine COVID-bedingten Symptome mehr vorliegen und ein Antigentest am Tag 0 negativ ist.

• Begleitmedikation:

  • Nichtselektive Betablocker, einschließlich Propranolol, Carvedilol und Labetalol (aufgrund der Antagonisierung der Wirkung von Beta-2-Agonisten)
  • Verwendung von inhalativen oder oralen Beta-2-Rezeptor-Agonisten oder oralem Theophyllin
  • Nicht kaliumsparende Diuretika (aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie)
  • Die Verwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie ein starker Inhibitor oder starker Induktor der CYP 3A4/5-Enzyme (Cytochrom-P450-Isoenzyme) sind, die Salmeterol metabolisieren.(66) Auch alle Medikamente, von denen berichtet wurde, dass sie eine starke oder mäßige Wechselwirkung mit Salmeterol oder Fluticason haben(82)
  • Verwendung von Monoaminoxidasehemmern oder trizyklischen Antidepressiva innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening
  • Verschreibungspflichtige Amphetamine oder andere sympathische Stimulanzien zur Behandlung von Erkrankungen wie Narkolepsie, Schläfrigkeit oder Aufmerksamkeitsdefizitstörung
• Vorgeschichte von Klaustrophobie oder posttraumatischer Belastungsstörung, die die Verwendung von Gasatemmasken oder Mundstücken einschränken würde.
• Essentieller Tremor, der die Handschrift einschränkt, oder Tremor, der Medikamente erfordert.