Advair HFA em indivíduos saudáveis ​​e predispostos ao HAPE (SWIFTARC)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito assinado antes da entrada no estudo.
• Idade masculina ou feminina de 18 a 50 anos
• IMC ≥ 20 e < 35 kg/m2
• Acordo para cumprir as intervenções e tratamento exigidos pelo estudo durante toda a duração do estudo.
• Em boa saúde, conforme determinado pela triagem do histórico médico, exame físico, sinais vitais (pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura), exames laboratoriais clínicos (hemograma completo, TP (INR)/PTT, TSH, bilirrubina total, análises químicas do sangue, urina triagem de drogas) e um eletrocardiograma de repouso de 12 derivações com uma faixa de ritmo de 10 segundos.
• Acesso venoso periférico adequado para inserção intravenosa e coleta de amostras de sangue (as avaliações serão feitas antes de serem submetidas a avaliações adicionais).
• Indivíduos suscetíveis ao HAPE (apenas Estudo 2) devem ter tido um episódio de HAPE documentado clinicamente (admissão hospitalar ou atendimento de emergência) caracterizado por edema pulmonar não cardiogênico e hipoxemia que ocorreu durante viagens em grandes altitudes no Colorado e devem residir abaixo de 3.000 pés (indivíduos não aclimatados; residentes não-Colorado).
• Indivíduos resistentes ao HAPE (apenas Estudo 2) não terão nenhuma evidência de HAPE durante viagens em grandes altitudes no Colorado e devem residir abaixo de 3.000 pés (não aclimatados; muitas vezes sendo parceiros de viagem de indivíduos suscetíveis ao HAPE).
• Os controles saudáveis ​​(apenas Estudo 1) serão todos residentes do Colorado.

Critério de exclusão:

• Atualmente participa ou foi inscrito em outro ensaio clínico nos últimos 30 dias (estudos observacionais são aceitáveis).
• Doação de qualquer sangue ou plasma no último mês, ou doação de> 500mL de sangue nos 3 meses anteriores à administração do medicamento em estudo.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar com teste sérico de gravidez positivo (gonadotrofina coriônica humana beta), que estão amamentando, planejam engravidar durante o estudo ou recusam a abstinência ou usam métodos anticoncepcionais altamente eficazes se tiverem relações sexuais com um parceiro masculino (ou seja, contraceptivos orais; adesivos contraceptivos, implantes, injeções e anéis; dispositivos intrauterinos [DIU], ambos os DIUs impregnados hormonalmente e não tratados) durante todo o estudo e por pelo menos 1 mês após a conclusão do estudo;
• História conhecida de insuficiência hepática

• Anormalidades laboratoriais clinicamente significativas (um novo teste é permitido a critério do Investigador e do Monitor Médico), definidas como:

  • Função renal prejudicada (taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] < 60 mL/min/1,73 m2), conforme estimado usando a equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) na triagem.(81)
  • Potássio sérico <3,2 mM
  • AST ou ALT > 2x limite de referência superior
  • INR > 1,5
  • Triglicerídeos séricos em jejum > 500 mg/dL (soro lipêmico afeta os ensaios)
  • TSH < 0,5 ou > 5 mU/L
  • Hemoglobina < 12,0 g/dL
  • Bilirrubina > 2, a menos que seja compatível com distúrbio de Gilbert (bilirrubinemia indireta)
  • Contagem de plaquetas < 100.000/µL
  • Qualquer outra anormalidade considerada pelo Investigador como excedendo os limites normais de segurança para este estudo ou exclui a participação do sujeito.

• Condições cardiovasculares:

  • Eletrocardiograma anormal clinicamente significativo na triagem:

    ▪ Resultados anormais de ECG clinicamente significativos, incluindo, entre outros, bloqueio completo de ramo esquerdo ou direito; outro bloqueio de condução ventricular (exceto bloqueios incompletos de ramo, duração do QRS < 0,12 seg); Bloqueio atrioventricular (AV) de 2º ou 3º grau; arritmia ventricular sustentada; arritmia atrial sustentada; dois ou mais PVC seguidos; padrão de elevação do segmento ST consistente com isquemia cardíaca; ou qualquer condição considerada clinicamente significativa por um investigador do estudo

  • Qualquer história de síndrome do QT longo congênita ou adquirida
  • Qualquer história de taquicardia supraventricular reentrante não corrigida, fibrilação atrial, taquicardia sinusal (> 100 bpm em repouso) ou taquicardia ventricular.
  • Evidência de anormalidade de condução, incluindo prolongamento do intervalo QTc no ECG, definido como > 450 mseg para homens e > 470 mseg para mulheres
  • Angina de peito instável, história de infarto do miocárdio (IM), ataque isquêmico transitório (AIT) ou acidente vascular cerebral nos 3 meses anteriores à triagem, ou indivíduos que já foram submetidos a intervenção coronária percutânea ou cirurgia de revascularização do miocárdio ou que serão submetidos a esses procedimentos em o momento da triagem, como evidência de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD).
  • Insuficiência cardíaca congestiva de classe funcional I-IV da New York Heart Association (qualquer insuficiência cardíaca congestiva)
  • O uso de qualquer anticoagulante (por ex. novo anticoagulante oral, coumadina/varfarina). O uso de aspirina é aceitável para o estudo e não precisará ser descontinuado antes do envolvimento no estudo. O uso de um inibidor P2Y12 (como o clopidogrel) também não é permitido devido aos riscos de sangramento.
  • Uso de quaisquer inibidores da fosfodiesterase-5 (como medicamentos prescritos ou obtidos por outros meios), como sildenafil, tadalafil ou vardenafil (pois podem melhorar o desempenho em exercícios hipóxicos)

• Condições infecciosas:

  o COVID-19 ativo ou qualquer infecção viral do trato respiratório superior suspeita por sintomas e/ou confirmada por PCR de swab nasal ou antígeno rápido nos últimos 30 dias. Os indivíduos serão examinados para COVID-19 no início do estudo por teste de antígeno de esfregaço nasal no dia 0, independentemente dos sintomas. Um sujeito com COVID-19 recente poderá participar, desde que o diagnóstico tenha sido feito há mais de 30 dias, os sintomas relacionados ao COVID estejam ausentes por 20 dias ou mais e o teste de antígeno no dia 0 seja negativo.

• Medicamentos concomitantes:

  • Betabloqueadores não seletivos, incluindo propranolol, carvedilol e labetalol (devido à antagonização dos efeitos agonistas beta-2)
  • Uso de qualquer agonista do receptor beta-2 inalado ou oral, ou teofilina oral
  • Diuréticos não poupadores de potássio (devido aos riscos de hipocalemia)
  • O uso de qualquer medicamento conhecido por ser um forte inibidor ou forte indutor das enzimas CYP 3A4/5 (isoenzimas do citocromo P450) que metabolizam o salmeterol.(66) Além disso, qualquer medicamento que tenha sido relatado como tendo interação importante ou moderada com salmeterol ou fluticasona(82)
  • Uso de inibidores da monoamina oxidase ou antidepressivos tricíclicos dentro de 2 semanas após a triagem
  • Anfetaminas prescritas ou outros estimulantes simpáticos usados ​​para distúrbios como narcolepsia, sonolência ou transtorno de déficit de atenção
• História de claustrofobia ou transtorno de estresse pós-traumático que limitaria o uso de máscaras respiratórias ou bocais.
• Tremor essencial limitando a caligrafia ou qualquer tremor que exija medicação.