Advair HFA hos raske og HAPE-prædisponerede personer (SWIFTARC)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke underskrevet før deltagelse i undersøgelsen.
• Mand eller kvinde i alderen 18-50 år
• BMI ≥ 20 og < 35 kg/m2
• Aftale om at overholde de undersøgelseskrævede interventioner og behandling under hele undersøgelsens varighed.
• Ved godt helbred som bestemt ved screening af sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn (blodtryk, hjertefrekvens, respirationsfrekvens og temperatur), kliniske laboratorietests (CBC, PT (INR)/PTT, TSH, Total Bilirubin, blodkemi, urin lægemiddelscreening) og et hvilende 12-aflednings elektrokardiogram med en 10 sekunders rytmestrip.
• Tilstrækkelig perifer venøs adgang til IV-indsættelse og blodprøvetagning (vurderinger vil blive foretaget, før der gennemgås yderligere vurderinger).
• HAPE-modtagelige personer (kun undersøgelse 2) skal have haft en medicinsk dokumenteret (hospitalsindlæggelse eller skadestuebesøg) HAPE-episode karakteriseret ved ikke-kardiogent lungeødem og hypoxæmi, der opstod under rejser i høj højde i Colorado og skal ligge under 3.000 fod (uakklimatiserede individer; ikke-Colorado beboere).
• HAPE-resistente individer (kun undersøgelse 2) vil ikke have haft tegn på HAPE under rejser i høj højde i Colorado og skal opholde sig under 3.000 fod (uakklimatiseret; ofte være rejsepartnere for HAPE-modtagelige personer).
• Sunde kontroller (kun undersøgelse 1) vil alle være beboere i Colorado.

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket i eller har været tilmeldt et andet klinisk forsøg inden for de sidste 30 dage (observationsundersøgelser er acceptable).
• Donation af blod eller plasma inden for den sidste måned, eller donation af >500 ml blod inden for de 3 måneder forud for administration af studielægemidlet.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder med positiv serumgraviditetstest (beta humant choriongonadotropin), som ammer, planlægger at blive gravide i løbet af undersøgelsen eller afslår enten at være afholdende eller bruge højeffektiv prævention, hvis de har samleje med en mandlig partner (dvs. orale præventionsmidler; præventionsplastre, implantater, injektioner og ringe; intrauterine anordninger [IUD], både hormonimprægnerede og ubehandlede IUD'er) gennem hele undersøgelsen og i mindst 1 måned efter undersøgelsens afslutning;
• Kendt historie med nedsat leverfunktion

• Klinisk signifikante laboratorieabnormiteter (én gentest er tilladt efter efterforskerens og den medicinske monitors skøn), defineret som:

  • Nedsat nyrefunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2) som estimeret ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen ved screening.(81)
  • Serumkalium < 3,2 mM
  • AST eller ALT > 2x øvre referencegrænse
  • INR > 1,5
  • Fastende serumtriglycerider > 500 mg/dL (lipæmisk serum påvirker analyser)
  • TSH < 0,5 eller > 5 mU/L
  • Hæmoglobin < 12,0 g/dL
  • Bilirubin > 2, medmindre det stemmer overens med Gilberts lidelse (indirekte bilirubinæmi)
  • Blodpladeantal < 100.000/µL
  • Enhver anden abnormitet, som efterforskeren anser for at overskride de normale sikkerhedsgrænser for denne undersøgelse eller udelukke forsøgspersonens deltagelse.

• Kardiovaskulære tilstande:

  • Klinisk signifikant abnorm elektrokardiogram ved screening:

    ▪ Klinisk signifikante abnorme EKG-resultater inklusive, men ikke begrænset til, komplet venstre eller højre grenblok; anden ventrikulær ledningsblok (bortset fra ufuldstændige bundtgrenblokke, QRS-varighed < 0,12 sek); 2. grads eller 3. grads atrioventrikulær (AV) blokering; vedvarende ventrikulær arytmi; vedvarende atriel arytmi; to eller flere PVC i træk; mønster af ST elevation føltes i overensstemmelse med hjerteiskæmi; eller enhver tilstand, der anses for klinisk signifikant af en undersøgelsesforsker

  • Enhver historie med medfødt eller erhvervet lang QT-syndrom
  • Enhver anamnese med ukorrigeret re-entrant supraventrikulær takykardi, atrieflimren, sinustakykardi (> 100 bpm i hvile) eller ventrikulær takykardi.
  • Evidens for overledningsabnormitet inklusive QTc-forlængelse på EKG, defineret som > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder
  • Ustabil angina pectoris, anamnese med myokardieinfarkt (MI), forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller slagtilfælde inden for 3 måneder før screening, eller forsøgspersoner, der nogensinde har gennemgået perkutan koronar intervention eller en koronararterie-bypass, eller som skal gennemgå disse procedurer kl. tidspunktet for screening, som bevis på aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD).
  • New York Heart Association Functional Class I-IV kongestiv hjertesvigt (enhver kongestiv hjertesvigt)
  • Brug af blodfortyndende medicin (f. ny oral antikoagulant, coumadin/warfarin). Brug af aspirin er acceptabelt til undersøgelse og vil ikke skulle afbrydes før involvering i undersøgelsen. Brug af en P2Y12-hæmmer (såsom clopidogrel) er heller ikke tilladt på grund af blødningsrisiko.
  • Brug af enhver phosphodiesterase-5-hæmmer (som ordineret medicin eller opnået på anden måde) såsom sildenafil, tadalafil eller vardenafil (da de kan forbedre hypoxisk træningsydelse)

• Infektiøse forhold:

  o Aktiv COVID-19 eller enhver viral infektion i de øvre luftveje, der er mistænkt for symptomer og/eller bekræftet af næsepodnings-PCR eller hurtig antigen inden for de seneste 30 dage. Forsøgspersoner vil blive screenet for COVID-19 ved start af undersøgelsen med næsepodningsantigentest på dag 0 uanset symptomer. En forsøgsperson med nylig COVID-19 får lov til at deltage, forudsat at diagnosen blev stillet mere end 30 dage tidligere, COVID-relaterede symptomer har været fraværende i 20 eller flere dage, og en antigentest på dag 0 er negativ.

• Samtidig medicin:

  • Ikke-selektive betablokkere inklusive propranolol, carvedilol og labetalol (på grund af antagonisering af beta-2-agonisteffekter)
  • Brug af inhalerede eller orale beta-2-receptoragonister eller oral theophyllin
  • Ikke-kaliumbesparende diuretika (på grund af hypokaliæmi-risici)
  • Brugen af ​​enhver medicin, der vides at være en stærk hæmmer eller stærk inducer af CYP 3A4/5-enzymer (cytokrom P450-isoenzymer), der metaboliserer salmeterol.(66) Også enhver medicin, der er blevet rapporteret at have en større eller moderat interaktion med salmeterol eller fluticason(82)
  • Brug af monoaminoxidasehæmmere eller tricykliske antidepressiva inden for 2 uger efter screening
  • Receptpligtige amfetaminer eller andre sympatiske stimulanser, der bruges til lidelser såsom narkolepsi, somnolens eller opmærksomhedsforstyrrelse
• Historie med klaustrofobi eller posttraumatisk stresslidelse, der ville begrænse brugen af ​​gasmasker eller mundstykker.
• Essentiel tremor begrænsende håndskrift eller enhver form for rystelse, der kræver medicin.