Advair HFA hos friska och HAPE-predisponerade personer (SWIFTARC)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke undertecknat innan inträde i studien.
• Man eller kvinna i åldern 18-50 år
• BMI ≥ 20 och < 35 kg/m2
• Överenskommelse om att följa de insatser och behandling som krävs av studien under hela studiens varaktighet.
• Vid god hälsa, fastställt genom screening av medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken (blodtryck, hjärtfrekvens, andningsfrekvens och temperatur), kliniska laboratorietester (CBC, PT (INR)/PTT, TSH, Total Bilirubin, blodkemi, urin läkemedelsscreening), och ett vilande elektrokardiogram med 12 avledningar med en 10 sekunder lång rytmremsa.
• Adekvat perifer venös åtkomst för IV-insättning och blodprovtagning (bedömningar kommer att göras innan ytterligare bedömningar genomförs).
• HAPE-känsliga individer (endast studie 2) måste ha haft en medicinskt dokumenterad (sjukhusinläggning eller akutbesök) HAPE-episod kännetecknad av icke-kardiogent lungödem och hypoxemi som inträffade under resor på hög höjd i Colorado och måste vara under 3 000 fot (oakklimatiserade individer; icke-Colorado-invånare).
• HAPE-resistenta individer (endast studie 2) kommer inte att ha haft några bevis för HAPE under resor på hög höjd i Colorado, och måste bo under 3 000 fot (oakklimatiserade; ofta resepartner till HAPE-mottagliga försökspersoner).
• Friska kontroller (endast studie 1) kommer alla att vara invånare i Colorado.

Exklusions kriterier:

• Deltar för närvarande i eller har varit inskriven i en annan klinisk prövning inom de senaste 30 dagarna (observationsstudier är acceptabla).
• Donation av blod eller plasma under den senaste månaden, eller donation av >500 ml blod under de tre månaderna före administrering av studieläkemedlet.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder med positivt serumgraviditetstest (beta humant koriongonadotropin), som ammar, planerar att bli gravida under studien eller avböjer att antingen vara abstinenta eller använda mycket effektiv preventivmedel om de har samlag med en manlig partner (dvs. orala preventivmedel; p-plåster, implantat, injektioner och ringar; intrauterina enheter [IUD], både hormonimpregnerade och obehandlade spiraler) under hela studien och i minst 1 månad efter studiens slutförande;
• Känd historia av nedsatt leverfunktion

• Kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser (ett omprov är tillåtet enligt utredarens och den medicinska övervakarens bedömning), definierade som:

  • Nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2) uppskattat med ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) vid screening.(81)
  • Serumkalium < 3,2 mM
  • AST eller ALT > 2x övre referensgräns
  • INR > 1,5
  • Fastande serumtriglycerider > 500 mg/dL (lipemiskt serum påverkar analyser)
  • TSH < 0,5 eller > 5 mU/L
  • Hemoglobin < 12,0 g/dL
  • Bilirubin > 2, såvida det inte är förenligt med Gilberts sjukdom (indirekt bilirubinemi)
  • Trombocytantal < 100 000/µL
  • Alla andra avvikelser som av utredaren bedöms överskrida normala säkerhetsgränser för denna studie eller utesluta försökspersonens deltagande.

• Kardiovaskulära tillstånd:

  • Kliniskt signifikant onormalt elektrokardiogram vid screening:

    ▪ Kliniskt signifikanta onormala EKG-resultat inklusive men inte begränsat till komplett vänster eller höger grenblock; annat ventrikulärt ledningsblock (förutom ofullständiga grenblock, QRS-varaktighet < 0,12 sek); 2:a gradens eller 3:e gradens atrioventrikulära (AV) block; ihållande ventrikulär arytmi; ihållande förmaksarytmi; två eller flera PVC i rad; mönstret av ST-förhöjning kändes överensstämmande med hjärtischemi; eller något tillstånd som bedöms som kliniskt signifikant av en studieutredare

  • Eventuell historia av medfött eller förvärvat långt QT-syndrom
  • Eventuell historia av okorrigerad re-entrerande supraventrikulär takykardi, förmaksflimmer, sinustakykardi (> 100 bpm i vila) eller ventrikulär takykardi.
  • Bevis på överledningsstörningar inklusive QTc-förlängning på EKG, definierad som > 450 msek för män och > 470 msek för kvinnor
  • Instabil angina pectoris, anamnes på hjärtinfarkt (MI), transient ischemisk attack (TIA) eller stroke inom 3 månader före screening, eller patienter som någonsin har genomgått perkutan kranskärlsintervention eller en kranskärlsbypass eller som ska genomgå dessa procedurer vid tidpunkten för screening, som bevis på aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (ASCVD).
  • New York Heart Association Functional Class I-IV kongestiv hjärtsvikt (alltså kronisk hjärtsvikt)
  • Användning av blodförtunnande medel (t.ex. nya orala antikoagulantia, kumadin/warfarin). Användning av acetylsalicylsyra är acceptabelt för studier och kommer inte att behöva avbrytas innan inblandning i studien. Användning av en P2Y12-hämmare (såsom klopidogrel) är inte heller tillåten på grund av blödningsrisk.
  • Användning av fosfodiesteras-5-hämmare (som ordinerad medicin eller erhållen på annat sätt) såsom sildenafil, tadalafil eller vardenafil (eftersom de kan förbättra hypoxisk träningsprestanda)

• Infektiösa tillstånd:

  o Aktiv covid-19 eller någon virusinfektion i de övre luftvägarna som misstänks av symtom och/eller bekräftas av PCR med näsprov eller snabb antigen under de senaste 30 dagarna. Försökspersonerna kommer att screenas för covid-19 vid inträde i studien med antigentest för näsprov på dag 0 oavsett symtom. En försöksperson med nyligen covid-19 kommer att tillåtas att delta förutsatt att diagnosen ställdes mer än 30 dagar tidigare, covid-relaterade symtom har varit frånvarande i 20 eller fler dagar och ett antigentest på dag 0 är negativt.

• Samtidig medicinering:

  • Icke-selektiva betablockerare inklusive propranolol, karvedilol och labetalol (på grund av antagonisering av beta-2-agonisteffekter)
  • Användning av inhalerade eller orala beta-2-receptoragonister eller oralt teofyllin
  • Icke-kaliumsparande diuretika (på grund av hypokalemirisker)
  • Användning av något läkemedel som är känt för att vara en stark hämmare eller stark inducerare av CYP 3A4/5-enzymer (cytokrom P450 isoenzymer) som metaboliserar salmeterol.(66) Alla läkemedel som har rapporterats ha en större eller måttlig interaktion med salmeterol eller flutikason(82)
  • Användning av monoaminoxidashämmare eller tricykliska antidepressiva medel inom 2 veckor efter screening
  • Receptbelagda amfetaminer eller andra sympatiska stimulantia som används för störningar som narkolepsi, somnolens eller uppmärksamhetsstörning
• Historik av klaustrofobi eller posttraumatisk stressyndrom som skulle begränsa användningen av gasmasker eller munstycken.
• Essentiell tremorbegränsande handstil, eller någon tremor som kräver medicinering.