Advair HFA en sujetos sanos y predispuestos a HAPE (SWIFTARC)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado antes del ingreso al estudio.
• Hombre o mujer de 18 a 50 años.
• IMC ≥ 20 y < 35 kg/m2
• Acuerdo para cumplir con las intervenciones y el tratamiento requeridos por el estudio durante toda la duración del estudio.
• Gozar de buena salud según lo determinado por el historial médico, el examen físico, los signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura), pruebas de laboratorio clínico (CBC, PT (INR)/PTT, TSH, bilirrubina total, química sanguínea, orina. detección de drogas) y un electrocardiograma de 12 derivaciones en reposo con una tira de ritmo de 10 segundos.
• Acceso venoso periférico adecuado para la inserción intravenosa y la recolección de muestras de sangre (se realizarán evaluaciones antes de someterse a evaluaciones adicionales).
• Las personas susceptibles a HAPE (solo Estudio 2) deben haber tenido un episodio de HAPE médicamente documentado (ingreso al hospital o visita a la sala de emergencias) caracterizado por edema pulmonar no cardiogénico e hipoxemia que ocurrió durante un viaje a gran altitud en Colorado y deben residir por debajo de los 3000 pies (individuos no aclimatados; no residentes de Colorado).
• Las personas resistentes a HAPE (solo el Estudio 2) no habrán tenido evidencia de HAPE durante viajes a gran altitud en Colorado, y deben residir por debajo de los 3000 pies (no aclimatados; a menudo son compañeros de viaje de sujetos susceptibles a HAPE).
• Los controles sanos (solo el Estudio 1) serán todos residentes de Colorado.

Criterio de exclusión:

• Actualmente participa o se ha inscrito en otro ensayo clínico dentro de los últimos 30 días (se aceptan estudios observacionales).
• Donación de sangre o plasma en el último mes, o donación de> 500 ml de sangre dentro de los 3 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio.
• Mujeres en edad fértil con prueba de embarazo en suero positiva (gonadotropina coriónica humana beta), que están amamantando, planean quedar embarazadas durante el estudio o se niegan a ser abstinentes o a usar un método anticonceptivo altamente eficaz si tienen relaciones sexuales con una pareja masculina. (es decir, anticonceptivos orales; parches, implantes, inyecciones y anillos anticonceptivos; dispositivos intrauterinos [DIU], tanto los DIU impregnados hormonalmente como los no tratados) durante todo el estudio y durante al menos 1 mes después de la finalización del estudio;
• Historia conocida de deterioro de la función hepática.

• Anomalías de laboratorio clínicamente significativas (se permite una nueva prueba a discreción del investigador y el monitor médico), definidas como:

  • Función renal deteriorada (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] < 60 ml/min/1,73 m2) según se estima utilizando la ecuación de la Colaboración en Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) en el momento de la selección.(81)
  • Potasio sérico < 3,2 mM
  • AST o ALT > 2x límite de referencia superior
  • INR > 1,5
  • Triglicéridos séricos en ayunas > 500 mg/dL (el suero lipémico afecta los ensayos)
  • TSH < 0,5 o > 5 mU/L
  • Hemoglobina < 12,0 g/dL
  • Bilirrubina > 2, a menos que sea compatible con el trastorno de Gilbert (bilirrubinemia indirecta)
  • Recuento de plaquetas < 100.000/μL
  • Cualquier otra anomalía que el investigador considere que exceda los límites de seguridad normales para este estudio o excluya la participación del sujeto.

• Condiciones cardiovasculares:

  • Electrocardiograma anormal clínicamente significativo en el momento del cribado:

    ▪ Resultados de ECG anormales clínicamente significativos que incluyen, entre otros, bloqueo completo de rama izquierda o derecha; otros bloqueos de la conducción ventricular (excepto bloqueos de rama incompletos, duración del QRS < 0,12 segundos); bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado; arritmia ventricular sostenida; arritmia auricular sostenida; dos o más PVC seguidos; el patrón de elevación del ST se consideró compatible con isquemia cardíaca; o cualquier condición considerada clínicamente significativa por un investigador del estudio

  • Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito o adquirido.
  • Cualquier antecedente de taquicardia supraventricular reentrante no corregida, fibrilación auricular, taquicardia sinusal (> 100 lpm en reposo) o taquicardia ventricular.
  • Evidencia de anomalía de la conducción, incluida la prolongación del intervalo QTc en el ECG, definida como > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres
  • Angina de pecho inestable, antecedentes de infarto de miocardio (IM), ataque isquémico transitorio (AIT) o accidente cerebrovascular dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación, o sujetos que alguna vez se hayan sometido a una intervención coronaria percutánea o una derivación de la arteria coronaria o que deban someterse a estos procedimientos en el momento del cribado, como evidencia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD).
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase funcional I-IV de la New York Heart Association (cualquier insuficiencia cardíaca congestiva)
  • El uso de cualquier anticoagulante (p. ej. nuevo anticoagulante oral, coumadina/warfarina). El uso de aspirina es aceptable para el estudio y no será necesario suspenderlo antes de participar en el estudio. Tampoco se permite el uso de un inhibidor de P2Y12 (como clopidogrel) debido al riesgo de hemorragia.
  • Uso de cualquier inhibidor de la fosfodiesterasa-5 (como medicamento recetado u obtenido por otros medios) como sildenafil, tadalafil o vardenafil (ya que pueden mejorar el rendimiento en el ejercicio hipóxico)

• Condiciones infecciosas:

  o COVID-19 activo o cualquier infección viral de las vías respiratorias superiores sospechosa por los síntomas y/o confirmada mediante PCR con hisopo nasal o antígeno rápido dentro de los últimos 30 días. Los sujetos serán evaluados para detectar COVID-19 al ingresar al estudio mediante una prueba de antígeno con hisopo nasal el día 0, independientemente de los síntomas. Se permitirá participar a un sujeto con COVID-19 reciente siempre que el diagnóstico se haya realizado más de 30 días antes, los síntomas relacionados con COVID hayan estado ausentes durante 20 días o más y una prueba de antígeno el día 0 sea negativa.

• Medicaciones concomitantes:

  • Betabloqueantes no selectivos, incluidos propranolol, carvedilol y labetalol (debido a la antagonización de los efectos de los agonistas beta-2)
  • Uso de cualquier agonista del receptor beta-2 inhalado u oral, o teofilina oral
  • Diuréticos no ahorradores de potasio (debido a riesgos de hipopotasemia)
  • El uso de cualquier medicamento conocido por ser un potente inhibidor o inductor potente de las enzimas CYP 3A4/5 (isoenzimas del citocromo P450) que metabolizan el salmeterol.(66) Además, cualquier medicamento del que se haya informado que tiene una interacción mayor o moderada con salmeterol o fluticasona(82)
  • Uso de inhibidores de la monoaminooxidasa o antidepresivos tricíclicos dentro de las 2 semanas posteriores a la detección
  • Anfetaminas recetadas u otros estimulantes simpáticos utilizados para trastornos como la narcolepsia, la somnolencia o el trastorno por déficit de atención.
• Antecedentes de claustrofobia o trastorno de estrés postraumático que limitarían el uso de máscaras o boquillas para respirar gases.
• Temblor esencial que limita la escritura o cualquier temblor que requiera medicación.