Advair HFA in soggetti sani e predisposti all'HAPE (SWIFTARC)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato prima dell'ingresso nello studio.
• Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 50 anni
• BMI ≥ 20 e < 35 kg/m2
• Accordo a rispettare gli interventi e i trattamenti richiesti dallo studio durante l'intera durata dello studio.
• In buona salute, come stabilito dallo screening dell'anamnesi, dall'esame fisico, dai segni vitali (pressione sanguigna, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria e temperatura), test clinici di laboratorio (CBC, PT (INR)/PTT, TSH, bilirubina totale, esami ematochimici, urine screening farmacologico) e un elettrocardiogramma a riposo a 12 derivazioni con una striscia del ritmo di 10 secondi.
• Adeguato accesso venoso periferico per l'inserimento della flebo e la raccolta dei campioni di sangue (le valutazioni verranno effettuate prima di sottoporsi a ulteriori valutazioni).
• I soggetti suscettibili all'HAPE (solo Studio 2) devono aver avuto un episodio di HAPE documentato dal punto di vista medico (ricovero in ospedale o visita al pronto soccorso) caratterizzato da edema polmonare non cardiogeno e ipossiemia che si è verificato durante un viaggio ad alta quota in Colorado e devono risiedere al di sotto di 3.000 piedi (individui non acclimatati; non residenti in Colorado).
• I soggetti resistenti all'HAPE (solo Studio 2) non avranno avuto segni di HAPE durante i viaggi ad alta quota in Colorado e dovranno risiedere al di sotto di 3.000 piedi (non acclimatati; spesso essendo compagni di viaggio di soggetti sensibili all'HAPE).
• I controlli sani (solo Studio 1) saranno tutti residenti in Colorado.

Criteri di esclusione:

• Attualmente partecipa o è stato arruolato in un altro studio clinico negli ultimi 30 giorni (gli studi osservazionali sono accettabili).
• Donazione di sangue o plasma nell'ultimo mese o donazione di >500 ml di sangue nei 3 mesi precedenti la somministrazione del farmaco in studio.
• Soggetti di sesso femminile in età fertile con test di gravidanza su siero positivo (beta gonadotropina corionica umana), che stanno allattando al seno, pianificano una gravidanza durante lo studio o rifiutano l'astinenza o l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace se hanno rapporti sessuali con un partner maschile (vale a dire, contraccettivi orali; cerotti contraccettivi, impianti, iniezioni e anelli; dispositivi intrauterini [IUD], entrambi gli IUD impregnati ormonalmente e non trattati) durante lo studio e per almeno 1 mese dopo il completamento dello studio;
• Anamnesi nota di compromissione della funzionalità epatica

• Anomalie di laboratorio clinicamente significative (un nuovo test è consentito a discrezione dello sperimentatore e del monitor medico), definite come:

  • Funzionalità renale compromessa (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2) come stimato utilizzando l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) allo screening.(81)
  • Potassio sierico < 3,2 mM
  • AST o ALT > 2x limite di riferimento superiore
  • INR > 1,5
  • Trigliceridi sierici a digiuno > 500 mg/dl (il siero lipemico influisce sui test)
  • TSH < 0,5 o > 5 mU/L
  • Emoglobina < 12,0 g/dl
  • Bilirubina > 2, a meno che non sia compatibile con il disturbo di Gilbert (bilirubinemia indiretta)
  • Conta piastrinica < 100.000/μL
  • Qualsiasi altra anomalia ritenuta dallo sperimentatore superiore ai normali limiti di sicurezza per questo studio o che esclude la partecipazione del soggetto.

• Condizioni cardiovascolari:

  • Elettrocardiogramma anormale clinicamente significativo allo screening:

    ▪ Risultati ECG anomali clinicamente significativi inclusi, ma non limitati a, blocco di branca destro o sinistro completo; altro blocco di conduzione ventricolare (eccetto blocchi di branca incompleti, durata QRS < 0,12 sec); Blocco atrioventricolare (AV) di 2° o 3° grado; aritmia ventricolare sostenuta; aritmia atriale sostenuta; due o più PVC di fila; modello di sopraslivellamento del tratto ST ritenuto coerente con l'ischemia cardiaca; o qualsiasi condizione ritenuta clinicamente significativa da un ricercatore dello studio

  • Qualsiasi storia di sindrome del QT lungo congenita o acquisita
  • Qualsiasi storia di tachicardia sopraventricolare da rientro non corretta, fibrillazione atriale, tachicardia sinusale (> 100 bpm a riposo) o tachicardia ventricolare.
  • Evidenza di anomalie di conduzione incluso prolungamento dell'intervallo QTc all'ECG, definito come > 450 msec per gli uomini e > 470 msec per le donne
  • Angina pectoris instabile, storia di infarto miocardico (IM), attacco ischemico transitorio (TIA) o ictus nei 3 mesi precedenti lo screening, o soggetti che sono stati sottoposti a intervento coronarico percutaneo o bypass coronarico o che devono sottoporsi a tali procedure a il momento dello screening, come evidenza di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD).
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe funzionale I-IV della New York Heart Association (qualsiasi insufficienza cardiaca congestizia)
  • Uso di qualsiasi anticoagulante (ad es. nuovo anticoagulante orale, coumadin/warfarin). L'uso dell'aspirina è accettabile per lo studio e non dovrà essere interrotto prima del coinvolgimento nello studio. Anche l'uso di un inibitore P2Y12 (come clopidogrel) non è consentito a causa del rischio di sanguinamento.
  • Uso di inibitori della fosfodiesterasi-5 (come farmaci prescritti o ottenuti con altri mezzi) come sildenafil, tadalafil o vardenafil (poiché possono migliorare la prestazione fisica ipossica)

• Condizioni infettive:

  o COVID-19 attivo o qualsiasi infezione virale delle vie respiratorie superiori sospettata dai sintomi e/o confermata mediante PCR su tampone nasale o antigene rapido negli ultimi 30 giorni. I soggetti verranno sottoposti a screening per COVID-19 all'ingresso nello studio mediante test antigenico su tampone nasale il giorno 0, indipendentemente dai sintomi. Un soggetto con recente COVID-19 potrà partecipare a condizione che la diagnosi sia stata fatta più di 30 giorni prima, che i sintomi correlati al COVID siano assenti per 20 o più giorni e che un test antigene al giorno 0 sia negativo.

• Farmaci concomitanti:

  • Beta-bloccanti non selettivi inclusi propranololo, carvedilolo e labetalolo (a causa dell'antagonizzazione degli effetti beta-2 agonisti)
  • Uso di qualsiasi agonista dei recettori beta-2 per via inalatoria o orale o teofillina orale
  • Diuretici non risparmiatori di potassio (a causa del rischio di ipokaliemia)
  • L'uso di qualsiasi farmaco noto per essere un forte inibitore o un forte induttore degli enzimi CYP 3A4/5 (isoenzimi del citocromo P450) che metabolizzano il salmeterolo.(66) Inoltre, qualsiasi farmaco di cui sia stata segnalata un'interazione maggiore o moderata con salmeterolo o fluticasone(82)
  • Uso di inibitori delle monoaminossidasi o antidepressivi triciclici entro 2 settimane dallo screening
  • Anfetamine da prescrizione o altri stimolanti simpatici utilizzati per disturbi come narcolessia, sonnolenza o disturbo da deficit di attenzione
• Storia di claustrofobia o disturbo da stress post traumatico che limiterebbe l'uso di maschere o boccagli per la respirazione antigas.
• Tremore essenziale che limita la scrittura a mano o qualsiasi tremore che richiede farmaci.