Studie fáze II s chemoterapií Cadonilimab (AK104) plus u pacientek s recidivujícím nebo pokročilým karcinomem endometria

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Pacientky musí mít měřitelné stadium III, měřitelné stadium IVA, stadium IVB (s měřitelným onemocněním nebo bez něj) nebo recidivující (s měřitelným onemocněním nebo bez něj) karcinom endometria.
3. Všichni pacienti museli mít histologické potvrzení původního primárního nádoru (je vyžadováno předložení patologické zprávy). Vhodné byly pacientky s následujícími histologickými typy: endometrioidní adenokarcinom, serózní adenokarcinom, dediferencovaný/nediferencovaný karcinom, jasnobuněčný adenokarcinom, smíšený epiteliální karcinom.
4. Pacientka mohla dostávat: 1) žádnou předchozí chemoterapii pro léčbu rakoviny endometria nebo 2) předchozí adjuvantní chemoterapii pro léčbu rakoviny endometria (např. paklitaxel/karboplatina samostatně nebo jako součást souběžné chemoterapie a radiační terapie [s cisplatinou nebo bez cisplatiny ]), nebo 3) předchozí radiační terapie pro léčbu rakoviny endometria. Předchozí radiační terapie mohla zahrnovat radiační terapii pánve, rozšířenou radiační terapii pánve/paraaorty, intravaginální brachyterapii a/nebo paliativní radiační terapii nebo 4) předchozí hormonální terapii pro léčbu rakoviny endometria. Tyto musí být ukončeny nejméně tři týdny před prvním datem studijní léčby.
5. Recidivující nebo pokročilý karcinom endometria, který není vhodný pro lokální léčbu, a pokročilý karcinom endometria, který nesnáší radioterapii.
6. Předchozí antiangiogenní léčba je povolena.
7. Zotavení se z účinků nedávného ozařování, chirurgického zákroku nebo chemoterapie: pokud jste > 2 týdny před studijní intervencí mohli být dříve ozařováni s radiosenzibilizující chemoterapií nebo bez ní. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, bez nutnosti pokračovat v podávání kortikosteroidů a bez radiační pneumonitidy. Pro paliativní radioterapii onemocnění centrálního nervového systému (CNS) (≤2 týdny radioterapie) bylo vymývání povoleno po dobu 1 týdne;
8. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF).
9. U pacientů s měřitelným onemocněním jsou léze definovány a monitorovány pomocí RECIST v1.1.
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
11. Má adekvátní orgánovou funkci definovanou následujícími kritérii:

1) Normy pro rutinní vyšetření krve, které splňují: (žádná krevní transfuze do 14 dnů):

• Hemoglobin ≥90 g/l, bílé krvinky (WBC) ≥3×109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l, krevní destičky ≥100×109/l 2) Biochemické vyšetření by mělo splňovat následující kritéria ：
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (mohou však být zařazeni pacienti se známými jaterními metastázami, kteří mají hladinu AST nebo ALT ≤ 5 × ULN)
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo rychlost clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec)
• TSH v normálních mezích. Pokud není TSH v normálním rozmezí i přes žádné příznaky dysfunkce štítné žlázy, je vyžadována normální hladina volného T3, volného T4.

• Plazmatický kortizol≤ 1 × ULN 3) Protein v moči ≤(+) nebo 24hodinová kvantifikace proteinu v moči méně než 1 g; 4) Mezinárodní standardní poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤1,5 ​​uln (pokud není kvůli onemocnění použita antikoagulační léčba); 12. Nežádoucí příhody z jakékoli předchozí léčby, kromě symptomatické stabilní senzorické neuropatie nebo alopecie ≤ CTCAE stupeň 2, se vrátily na ≤ CTCAE stupeň 1 nebo výchozí hodnotu, s výjimkou anémie; 13. Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v séru nebo moči před podáním první dávky hodnocené léčby; a měli by být ochotni používat jednu přijatelnou antikoncepci (tj. perorální antikoncepci, kondomy, nitroděložní tělíska [IUD]) po celou dobu užívání studijní léčby a alespoň 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku (léků).

  14. Předpokládaná délka života přesahuje 3 měsíce.

Kritéria vyloučení:

1. Známá anamnéza jiné malignity (v posledních 5 letech) kromě lokalizovaných nádorů, jako je bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, cervikální karcinom in situ, karcinom prsu in situ, který prošel kurativní terapií a karcinom prsu, který se neopakoval déle než 3 roky po radikální operaci
2. Pokud byl v minulosti léčen imunoterapií, zahrnuje inhibitory imunitního kontrolního bodu (jako je protilátka anti-PD-1, protilátka anti-PD-L1, protilátka anti-CTLA-4 atd.), agonisté imunitního kontrolního bodu (jako je ICOS, CD40, CD137, GITR, protilátka OX40 atd.), terapie imunitními buňkami atd. Takové subjekty mohou být přijaty se souhlasem zadavatele.
3. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. substituční terapie tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
4. Předchozí historie imunodeficience; HIV pozitivní protilátky; Současné dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv
5. Subjekty, o kterých je známo, že mají aktivní plicní tuberkulózu (TB) a je u nich podezření, že mají aktivní TBC, se musí podrobit klinickému vyšetření k jejich vyloučení; Známá aktivní syfilisová infekce.
6. Známá historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk.
7. Předchozí anamnéza neinfekční pneumonie/intersticiální plicní choroby vyžadující systémovou léčbu glukokortikoidy nebo současná přítomnost neinfekční pneumonie.
8. Závažné infekce se objevují během 4 týdnů před prvním podáním, včetně, aniž by byl výčet omezující, komorbidit, sepse nebo těžké pneumonie, které vyžadují hospitalizaci; Aktivní infekce (vyjma antivirové léčby hepatitidy B nebo C), které dostaly systémovou antiinfekční léčbu během dvou týdnů před prvním podáním.
9. Neléčení jedinci s aktivní hepatitidou B (HBSAg pozitivní a HBV-DNA nad 1000 kopií/ml (200 IU/ml) nebo nad spodním limitem detekce, podle toho, která je vyšší), u subjektů s hepatitidou B byla během léčby nutná anti-HBV terapie studijní léčba; subjekty s aktivní hepatitidou C (pozitivní HCV protilátky a hladiny HCV-RNA nad spodní hranicí detekce).
10. Ti, kteří měli velký chirurgický zákrok nebo velké trauma do 30 dnů před první dávkou, nebo kteří měli velký chirurgický plán do 30 dnů po první dávce (podle uvážení zkoušejícího); Menší lokální výkony (s výjimkou centrální žilní katetrizace periferní venepunkcí a implantabilním žilním přístupovým portem) byly provedeny do 3 dnů před první dávkou.
11. Známá přítomnost metastáz centrálního nervového systému (stabilní stav bez chirurgického zákroku nebo radiační terapie), meningeálních metastáz, metastáz do míchy nebo komprese.
12. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy.
13. V současné době existují nekontrolované komorbidity, včetně, ale bez omezení na symptomatické městnavé srdeční selhání (stupeň 2 a vyšší podle funkční klasifikace New York Heart Association), nestabilní angina pectoris, akutní ischemie myokardu, špatně kontrolovaná arytmie, dekompenzovaná jaterní cirhóza, nefrotický syndrom, nekontrolovaný metabolické poruchy, těžká aktivní peptická vředová choroba nebo gastritida, Duševní onemocnění/sociální stav, který může omezit shodu subjektů s požadavky výzkumu nebo ovlivnit jejich schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
14. Předchozí anamnéza myokarditidy, kardiomyopatie a maligní arytmie. Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání nebo vaskulární onemocnění vyžadující hospitalizaci (jako je aneuryzma aorty s rizikem prasknutí) nebo jiné poškození srdce (jako jsou špatně kontrolované arytmie, ischemie myokardu), které mohou ovlivnit hodnocení bezpečnosti studovaného léku do 12 měsíců před prvním podáním studovaného léku; Anamnéza jícnových žaludečních varixů, těžkých vředů, nezhojených ran, gastrointestinální perforace, břišní píštěle, gastrointestinální obstrukce související s nádorem, intraabdominálního abscesu nebo akutního gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před první dávkou; Jakákoli arteriální tromboembolická příhoda, NCI CTCAE verze 5.0 stupeň 3 nebo vyšší, žilní tromboembolismus, přechodná cerebrální ischemie, cerebrovaskulární příhoda, hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie, se vyskytly během 6 měsíců před první dávkou; Akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci během 1 měsíce po první dávce
15. Předchozí anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace spojené s anti-VEGF terapií; výsledky zobrazování odhalily invazi střevní stěny novotvarem během screeningu.
16. Během screeningu, zobrazování nebo klinického nálezu gastrointestinální obstrukce, včetně neúplné obstrukce.
17. Předchozí anamnéza závažného krvácení nebo poruch koagulace; během screeningu zobrazení ukázalo, že novotvar obklopoval hlavní krevní cévy nebo měl zjevnou nekrózu a kavitaci, a výzkumníci se domnívali, že účast ve studii může zvýšit riziko krvácení.
18. Toxicita z předchozí protinádorové terapie se nevyřešila, definovaná jako toxicita, která se nevrátila na stupeň 0 nebo 1 NCI CTCAE verze 5.0 nebo na úrovně specifikované v kritériích pro zařazení/vyloučení; S výjimkou alopecie a následků neurotoxicity souvisejících s předchozí léčbou platinou. U subjektů, u kterých se rozvine ireverzibilní toxicita a neočekává se jejich zhoršení po podání studovaného léku (EG, ztráta sluchu), může být zařazen do studie po konzultaci s posudkovým lékařem. Po konzultaci s posudkovým lékařem může být do studie zahrnuta dlouhodobá toxicita vyvolaná zářením u subjektů, které se podle úsudku zkoušejících nemohou zotavit.
19. Obdržel živou virovou vakcínu během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo plán, který má být podáván během období studie.
20. Známá alergie na kteroukoli složku jakéhokoli hodnoceného léku, známá anamnéza těžké hypersenzitivity na jinou monoklonální protilátku.
21. Známá historie duševního onemocnění, zneužívání návykových látek, alkoholu nebo drog.
22. Je těhotná, kojící žena.
23. Jakékoli předchozí nebo současné onemocnění, léčba nebo abnormalita laboratorního testu, která může zmást koncové body studie, interferovat s plnou účastí subjektů ve studii nebo nemusí být v jejich nejlepším zájmu účastnit se této studie.
24. Lokální nebo systémová onemocnění způsobená nezhoubnými nádory nebo onemocnění nebo symptomy sekundární k nádorům, které mohou vést k vyššímu zdravotnímu riziku a/nebo nejistotě při hodnocení přežití, jako jsou nádorové leukemické reakce (počet bílých krvinek > 20 × 109/ L), příznaky kachexie (je známo, že během 3 měsíců před screeningem ztratila více než 10 % tělesné hmotnosti) atd.