Uno studio di fase II su Cadonilimab (AK104) più chemioterapia in pazienti con cancro endometriale ricorrente o avanzato

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni.
2. Le pazienti devono aver avuto cancro dell'endometrio di stadio III misurabile, stadio IVA misurabile, stadio IVB (con o senza malattia misurabile) o recidivante (con o senza malattia misurabile).
3. Tutti i pazienti dovevano avere la conferma istologica del tumore primario originale (è richiesta la presentazione del/i rapporto/i patologico/i). Erano eleggibili i pazienti con i seguenti tipi istologici: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma sieroso, carcinoma dedifferenziato/indifferenziato, adenocarcinoma a cellule chiare, carcinoma epiteliale misto.
4. La paziente potrebbe aver ricevuto: 1) nessuna precedente chemioterapia per il trattamento del cancro dell'endometrio, o 2) precedente chemioterapia adiuvante per il trattamento del cancro dell'endometrio (ad es. paclitaxel/carboplatino da solo o come componente di chemioterapia e radioterapia concomitanti [con o senza cisplatino ]), o 3) precedente radioterapia per il trattamento del cancro dell'endometrio. Una precedente radioterapia può aver incluso radioterapia pelvica, radioterapia pelvica/para-aortica a campo esteso, brachiterapia intravaginale e/o radioterapia palliativa o 4) precedente terapia ormonale per il trattamento del cancro dell'endometrio. Questi devono essere interrotti almeno tre settimane prima della prima data del trattamento in studio.
5. Cancro endometriale ricorrente o avanzato che non è adatto al trattamento locale e cancro endometriale avanzato che non può tollerare la radioterapia.
6. È consentita una precedente terapia antiangiogenica.
7. Recupero dagli effetti di recenti radiazioni, interventi chirurgici o chemioterapia: se > 2 settimane prima dell'intervento in studio, potresti aver precedentemente ricevuto radiazioni con o senza chemioterapia radiosensibilizzante. I partecipanti dovevano riprendersi da tutta la tossicità correlata alle radiazioni, senza bisogno di continuare con i corticosteroidi e senza polmonite da radiazioni. Per la radioterapia palliativa per la malattia del sistema nervoso centrale (SNC) (≤2 settimane di radioterapia), il washout è stato consentito per 1 settimana;
8. Modulo di consenso informato (ICF) firmato.
9. Nei pazienti con malattia misurabile, le lesioni sono definite e monitorate da RECIST v1.1.
10. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
11. Ha una funzione organica adeguata come definita dai seguenti criteri:

1) Standard per gli esami del sangue di routine da soddisfare: (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni):

• Emoglobina ≥90 g/L, globuli bianchi (WBC) ≥3×109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, piastrine ≥100 ×109/L 2) L'esame biochimico deve soddisfare i seguenti criteri :
• Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (tuttavia, possono essere arruolati pazienti con metastasi epatiche note che hanno livelli di AST o ALT ≤ 5 × ULN)
• Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o tasso di clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (formula di Cockcroft-Gault)
• TSH entro limiti normali. Se il TSH non rientra nell'intervallo normale nonostante l'assenza di sintomi di disfunzione tiroidea, sono necessari livelli normali di T3 libera, T4 libera.

• Cortisolo plasmatico ≤ 1 × ULN 3) Proteine ​​urinarie ≤ (+) o quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore inferiore a 1 g; 4) Rapporto standard internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 uln (a meno che non venga utilizzata una terapia anticoagulante a causa della malattia); 12. Gli eventi avversi derivanti da qualsiasi trattamento precedente, ad eccezione della neuropatia sensoriale stabile sintomatica o dell'alopecia ≤ grado 2 CTCAE, sono tornati a ≤ grado 1 CTCAE o al basale, ad eccezione dell'anemia; 13. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio; e deve essere disposto a utilizzare un contraccettivo accettabile (ad esempio, contraccettivi orali, preservativi, dispositivi intrauterini [IUD]) durante tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco(i) in studio.

  14. L'aspettativa di vita supera i 3 mesi.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi nota di altri tumori maligni (negli ultimi 5 anni) ad eccezione di tumori localizzati come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario in situ sottoposto a terapia curativa e carcinoma mammario che non si è ripresentato per > 3 anni dopo un intervento chirurgico radicale
2. Se in passato è stata ricevuta un'immunoterapia, questa include inibitori del checkpoint immunitario (come anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1, anticorpo anti-CTLA-4, ecc.), agonisti del checkpoint immunitario (come ICOS, CD40, CD137, GITR, anticorpo OX40, ecc.), terapia con cellule immunitarie, ecc. Tali soggetti potranno essere ammessi previo consenso dello sponsor.
3. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
4. Storia precedente di immunodeficienza; Positivo agli anticorpi dell'HIV; Attuale uso a lungo termine di corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori
5. I soggetti noti per avere tubercolosi polmonare (TBC) attiva e che si sospetta abbiano tubercolosi attiva devono essere sottoposti a esame clinico per escluderli; Infezione attiva nota di sifilide.
6. Anamnesi nota di trapianto d'organo allogenico e trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
7. Anamnesi precedente di polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale che richiede un trattamento sistemico con glucocorticoidi o presenza attuale di polmonite non infettiva.
8. Infezioni gravi si verificano entro 4 settimane prima della prima somministrazione, incluse ma non limitate a comorbilità, sepsi o polmonite grave che richiedono il ricovero ospedaliero; Infezioni attive (escluso il trattamento antivirale per l'epatite B o C) che hanno ricevuto un trattamento antinfettivo sistemico nelle due settimane precedenti la prima somministrazione.
9. Soggetti non trattati con epatite B attiva (HBSAg positivo e HBV-DNA superiore a 1.000 copie/ml (200 UI/ml) o superiore al limite inferiore di rilevamento, a seconda di quale sia il più alto), per i soggetti con epatite B, è stata necessaria la terapia anti-HBV durante trattamento in studio; soggetti con epatite C attiva (anticorpo HCV positivo e livelli di HCV-RNA superiori al limite inferiore di rilevamento).
10. Coloro che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o un trauma maggiore entro 30 giorni prima della prima dose o che hanno subito un piano chirurgico maggiore entro 30 giorni dalla prima dose (a discrezione dello sperimentatore); Procedure locali minori (escluso il cateterismo venoso centrale tramite puntura venosa periferica e accesso venoso impiantabile) sono state eseguite entro 3 giorni prima della prima dose.
11. Presenza nota di metastasi del sistema nervoso centrale (stato stabile senza intervento chirurgico o radioterapia), metastasi meningee, metastasi del midollo spinale o compressione.
12. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti.
13. Attualmente esistono comorbilità non controllate, tra cui, ma non solo, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (grado 2 e superiore secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association), angina instabile, ischemia miocardica acuta, aritmia scarsamente controllata, cirrosi epatica scompensata, sindrome nefrosica, disturbi metabolici, grave ulcera peptica attiva o gastrite, malattia mentale/stato sociale che può limitare la conformità dei soggetti ai requisiti di ricerca o influenzare la loro capacità di fornire il consenso informato scritto.
14. Anamnesi pregressa di miocardite, cardiomiopatia e aritmia maligna. Angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia o malattia vascolare che richiede ospedalizzazione (come aneurisma aortico a rischio di rottura) o altra compromissione cardiaca (come aritmie scarsamente controllate, ischemia miocardica) che possono influenzare la valutazione della sicurezza del farmaco in studio entro 12 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio; Una storia di varici gastriche esofagee, ulcere gravi, ferite non cicatrizzate, perforazione gastrointestinale, fistola addominale, ostruzione gastrointestinale correlata al tumore, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale acuto nei 6 mesi precedenti la prima dose; Qualsiasi evento tromboembolico arterioso, grado 3 NCI CTCAE versione 5.0 o superiore, tromboembolia venosa, ischemia cerebrale transitoria, accidente cerebrovascolare, crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva, si è verificato entro 6 mesi prima della prima dose; Esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva entro 1 mese dalla prima dose
15. Anamnesi precedente di fistola addominale o perforazione gastrointestinale associata alla terapia anti-VEGF; i risultati dell'imaging hanno rivelato l'invasione della parete intestinale da parte di neoplasie durante lo screening.
16. Durante lo screening, l'imaging o i riscontri clinici di ostruzione gastrointestinale, inclusa l'ostruzione incompleta.
17. Storia precedente di gravi disturbi emorragici o della coagulazione; durante lo screening, l'imaging ha mostrato che la neoplasia circondava i vasi sanguigni principali o presentava evidenti necrosi e cavitazione e i ricercatori hanno ritenuto che la partecipazione allo studio potesse aumentare il rischio di sanguinamento.
18. Le tossicità derivanti da una precedente terapia antitumorale non si sono risolte, definite come tossicità che non sono tornate al grado 0 o 1 dell'NCI CTCAE versione 5.0, o ai livelli specificati nei criteri di inclusione/esclusione; Fatta eccezione per alopecia e postumi di neurotossicità legati a precedente terapia con platino. I soggetti che sviluppano tossicità irreversibile e non si prevede un peggioramento dopo la somministrazione del farmaco in studio (EG, perdita dell'udito), possono essere inclusi nello studio previa consultazione con il medico legale. La tossicità a lungo termine indotta da radiazioni in soggetti che, a giudizio degli investigatori, non possono riprendersi, può essere inclusa nello studio previa consultazione con il medico legale.
19. Ha ricevuto un vaccino con virus vivo entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio o prevede di somministrarlo durante il periodo di studio.
20. Allergia nota a qualsiasi componente di qualsiasi farmaco sperimentale, storia nota di grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
21. Storia nota di malattia mentale, abuso di sostanze, alcol o abuso di droghe.
22. È incinta, le donne che allattano.
23. Qualsiasi malattia, trattamento o anomalia dei test di laboratorio precedenti o attuali che possa confondere gli endpoint dello studio, interferire con la piena partecipazione dei soggetti allo studio o potrebbe non essere nel loro migliore interesse a partecipare a questo studio.
24. Malattie locali o sistemiche causate da tumori non maligni, o malattie o sintomi secondari a tumori, che possono portare a un rischio medico più elevato e/o a incertezze nella valutazione della sopravvivenza, come reazioni di tipo leucemico tumorale (conta dei globuli bianchi>20 × 109/ L), sintomi di cachessia (noto per aver perso più del 10% del peso corporeo nei 3 mesi precedenti lo screening), ecc.