Een fase II-studie met cadonilimab (AK104) plus chemotherapie bij patiënten met recidiverende of gevorderde endometriumkanker

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
2. Patiënten moeten meetbaar stadium III, meetbaar stadium IVA, stadium IVB (met of zonder meetbare ziekte) of recidiverende (met of zonder meetbare ziekte) endometriumkanker hebben gehad.
3. Bij alle patiënten was histologische bevestiging van de oorspronkelijke primaire tumor vereist (indiening van pathologierapport(en) is vereist). Patiënten met de volgende histologische typen kwamen in aanmerking: endometrioïde adenocarcinoom, sereus adenocarcinoom, gededifferentieerd/ongedifferentieerd carcinoom, clear cell adenocarcinoom, gemengd epitheliaal carcinoom.
4. De patiënt kan het volgende hebben gekregen: 1) geen eerdere chemotherapie voor de behandeling van endometriumkanker, of 2) eerdere adjuvante chemotherapie voor de behandeling van endometriumkanker (bijv. paclitaxel/carboplatine alleen of als onderdeel van gelijktijdige chemotherapie en bestralingstherapie [met of zonder cisplatine). ]), of 3) eerdere bestralingstherapie voor de behandeling van endometriumkanker. Eerdere bestralingstherapie kan bestaan ​​uit bekkenbestralingstherapie, uitgebreide bekken-/para-aortabestralingstherapie, intravaginale brachytherapie en/of palliatieve bestralingstherapie, of 4) eerdere hormonale therapie voor de behandeling van endometriumkanker. Deze moeten ten minste drie weken vóór de eerste datum van de onderzoeksbehandeling worden gestopt.
5. Recidiverende of gevorderde endometriumkanker die niet geschikt is voor lokale behandeling, en gevorderde endometriumkanker die radiotherapie niet verdraagt.
6. Voorafgaande antiangiogene therapie is toegestaan.
7. Herstellend van de gevolgen van recente bestraling, operatie of chemotherapie: als u > 2 weken vóór de onderzoeksinterventie mogelijk eerder bestraling heeft gehad met of zonder radiosensibiliserende chemotherapie. Deelnemers moesten herstellen van alle stralingsgerelateerde toxiciteit, geen noodzaak om door te gaan met corticosteroïden en geen stralingspneumonitis. Voor palliatieve radiotherapie voor ziekten van het centrale zenuwstelsel (CZS) (≤2 weken radiotherapie) was wash-out toegestaan ​​gedurende 1 week;
8. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF).
9. Bij patiënten met meetbare ziekte worden laesies gedefinieerd en gemonitord door RECIST v1.1.
10. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1.
11. Heeft een adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria:

1) Normen voor routinematig bloedonderzoek waaraan moet worden voldaan: (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen):

• Hemoglobine van ≥90 g/l, witte bloedcellen (WBC) ≥3×109/l, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/l, bloedplaatjes ≥100×109/l 2) Biochemisch onderzoek moet aan de volgende criteria voldoen ：
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN (patiënten met bekende levermetastasen met een ASAT- of ALAT-niveau ≤ 5 x ULN kunnen wel worden ingeschreven)
• Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaringssnelheid ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-formule)
• TSH binnen normale grenzen. Als TSH niet binnen het normale bereik ligt, ondanks dat er geen symptomen van schildklierdisfunctie zijn, is een normaal vrij T3- en vrij T4-niveau vereist.

• Plasmacortisol ≤ 1 × ULN 3) Urine-eiwit ≤(+), of kwantificering van 24-uurs urine-eiwit minder dan 1 g; 4) Internationale standaardratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5 ​​uln (tenzij antistollingstherapie wordt gebruikt vanwege ziekte); 12. Bijwerkingen van een eerdere behandeling, met uitzondering van symptomatische stabiele sensorische neuropathie of alopecia ≤ CTCAE graad 2, zijn teruggekeerd naar ≤ CTCAE graad 1 of baseline, behalve anemie; 13. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan voordat zij de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling krijgen; en moet bereid zijn één aanvaardbaar anticonceptiemiddel te gebruiken (d.w.z. orale anticonceptiva, condooms, spiraaltjes [spiraaltjes]) gedurende de gehele periode dat de onderzoeksbehandeling wordt gevolgd en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).

  14. De levensverwachting is langer dan 3 maanden.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende voorgeschiedenis van andere maligniteiten (in de afgelopen 5 jaar), behalve gelokaliseerde tumoren zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkig blaascarcinoom, baarmoederhalscarcinoom in situ, borstcarcinoom in situ dat curatieve therapie heeft ondergaan en mammacarcinoom dat gedurende > 3 jaar na een radicale operatie niet is teruggekomen
2. Als u in het verleden immunotherapie heeft gekregen, omvat dit immuuncheckpointremmers (zoals anti-PD-1-antilichaam, anti-PD-L1-antilichaam, anti-CTLA-4-antilichaam, enz.), immuuncheckpoint-agonisten (zoals ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-antilichaam, enz.), immuunceltherapie, enz. Dergelijke proefpersonen kunnen worden toegelaten met toestemming van de sponsor.
3. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig is geweest (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd.
4. Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie; HIV-antilichaam positief; Huidig ​​langdurig gebruik van systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva
5. Patiënten waarvan bekend is dat ze actieve longtuberculose (tbc) hebben en waarvan wordt vermoed dat ze actieve tuberculose hebben, moeten een klinisch onderzoek ondergaan om ze uit te sluiten; Bekende actieve syfilisinfectie.
6. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoietische stamceltransplantatie.
7. Voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonie/interstitiële longziekte waarvoor systemische behandeling met glucocorticoïden vereist is of huidige aanwezigheid van niet-infectieuze pneumonie.
8. Ernstige infecties treden op binnen 4 weken vóór de eerste toediening, inclusief maar niet beperkt tot comorbiditeiten, sepsis of ernstige longontsteking waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk is; Actieve infecties (exclusief antivirale behandeling voor hepatitis B of C) die binnen twee weken voorafgaand aan de eerste toediening een systemische anti-infectieuze behandeling hebben gekregen.
9. Onbehandelde proefpersonen met actieve hepatitis B (HBSAg-positief en HBV-DNA boven 1000 kopieën/ml (200 IE/ml) of boven de onderste detectielimiet, afhankelijk van welke van de twee het hoogst is), voor proefpersonen met hepatitis B was anti-HBV-therapie vereist tijdens studie behandeling; proefpersonen met actieve hepatitis C (positief voor HCV-antilichamen en HCV-RNA-waarden boven de onderste detectielimiet).
10. Degenen die binnen 30 dagen vóór de eerste dosis een grote chirurgische ingreep of een groot trauma hebben ondergaan, of die binnen 30 dagen na de eerste dosis een groot chirurgisch plan hadden (naar goeddunken van de onderzoeker); Kleine lokale procedures (exclusief centrale veneuze katheterisatie via perifere venapunctie en implanteerbare veneuze toegangspoort) werden binnen 3 dagen vóór de eerste dosis uitgevoerd.
11. Bekende aanwezigheid van metastasen van het centrale zenuwstelsel (stabiele toestand zonder operatie of bestralingstherapie), meningeale metastasen, metastasen van het ruggenmerg of compressie.
12. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn.
13. Er zijn momenteel ongecontroleerde comorbiditeiten, waaronder maar niet beperkt tot symptomatisch congestief hartfalen (graad 2 en hoger volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association), instabiele angina, acute myocardiale ischemie, slecht gecontroleerde aritmie, gedecompenseerde levercirrose, nefrotisch syndroom, ongecontroleerde stofwisselingsstoornissen, ernstige actieve maagzweren of gastritis, psychische aandoeningen/sociale status die de naleving van onderzoeksvereisten door proefpersonen kunnen beperken of hun vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven kunnen beïnvloeden.
14. Voorgeschiedenis van myocarditis, cardiomyopathie en kwaadaardige aritmie. Instabiele angina pectoris, myocardinfarct, congestief hartfalen of vasculaire aandoeningen die ziekenhuisopname vereisen (zoals een aorta-aneurysma met risico op scheuren) of andere hartstoornissen (zoals slecht gecontroleerde aritmieën, myocardiale ischemie) die de evaluatie van de veiligheid van het onderzoeksgeneesmiddel binnen 12 maanden kunnen beïnvloeden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; Een voorgeschiedenis van slokdarm-maagvarices, ernstige zweren, niet-genezen wonden, gastro-intestinale perforatie, abdominale fistel, tumorgerelateerde gastro-intestinale obstructie, intra-abdominaal abces of acute gastro-intestinale bloeding in de 6 maanden vóór de eerste dosis; Elke arteriële trombo-embolische gebeurtenis, NCI CTCAE versie 5.0 graad 3 of hoger, veneuze trombo-embolie, voorbijgaande cerebrale ischemie, cerebrovasculair accident, hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie, trad op binnen 6 maanden vóór de eerste dosis; Acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte binnen 1 maand na de eerste dosis
15. Voorgeschiedenis van abdominale fistels of gastro-intestinale perforaties geassocieerd met anti-VEGF-therapie; de beeldvormingsresultaten onthulden de invasie van de darmwand door neoplasma tijdens screening.
16. Tijdens screening, beeldvorming of klinische bevindingen van gastro-intestinale obstructie, inclusief onvolledige obstructie.
17. Voorgeschiedenis van ernstige bloedingen of stollingsstoornissen; Tijdens de screening bleek uit beeldvorming dat het neoplasma grote bloedvaten omringde of duidelijke necrose en cavitatie vertoonde, en de onderzoekers waren van mening dat deelname aan het onderzoek het risico op bloedingen zou kunnen vergroten.
18. De toxiciteiten van eerdere antitumortherapie verdwenen niet, gedefinieerd als toxiciteiten die niet terugkeerden naar graad 0 of 1 van NCI CTCAE versie 5.0, of niveaus gespecificeerd in de inclusie-/uitsluitingscriteria; Behalve voor alopecia en gevolgen van neurotoxiciteit gerelateerd aan eerdere platinatherapie. Voor proefpersonen die een onomkeerbare toxiciteit ontwikkelen en waarvan niet wordt verwacht dat deze zal verergeren na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (EG, gehoorverlies), kan dit na overleg met de medisch onderzoeker in het onderzoek worden opgenomen. Langdurige stralingsgeïnduceerde toxiciteit bij proefpersonen die naar het oordeel van de onderzoekers niet kunnen herstellen, kan na overleg met de keuringsarts in het onderzoek worden betrokken.
19. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een levend virusvaccin ontvangen of is van plan dit tijdens de onderzoeksperiode toe te dienen.
20. Bekende allergie voor één van de bestanddelen van een onderzoeksgeneesmiddel, bekende voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen.
21. Bekende geschiedenis van psychische aandoeningen, middelenmisbruik, alcohol- of drugsmisbruik.
22. Is zwanger, vrouwen die borstvoeding geven.
23. Elke eerdere of huidige ziekte, behandeling of afwijking in laboratoriumtests die de eindpunten van het onderzoek kan verstoren, de volledige deelname van proefpersonen aan het onderzoek kan verstoren of mogelijk niet in hun beste belang is om aan dit onderzoek deel te nemen.
24. Lokale of systemische ziekten veroorzaakt door niet-kwaadaardige tumoren, of ziekten of symptomen secundair aan tumoren, die kunnen leiden tot een hoger medisch risico en/of onzekerheid bij de overlevingsevaluatie, zoals tumorachtige leukemiereacties (aantal witte bloedcellen >20 × 109/ L), symptomen van cachexie (waarvan bekend is dat ze meer dan 10% van hun lichaamsgewicht hebben verloren in de drie maanden voorafgaand aan de screening), enz.