Um ensaio de fase II de cadonilimabe (AK104) mais quimioterapia em pacientes com câncer endometrial recorrente ou avançado

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. Os pacientes devem ter câncer endometrial em estágio III mensurável, estágio mensurável IVA, estágio IVB (com ou sem doença mensurável) ou recorrente (com ou sem doença mensurável).
3. Todos os pacientes foram obrigados a ter confirmação histológica do tumor primário original (é necessária a apresentação de relatório(s) anatomopatológico(s). Pacientes com os seguintes tipos histológicos eram elegíveis: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma desdiferenciado/indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial misto.
4. A paciente pode ter recebido: 1) nenhuma quimioterapia anterior para tratamento de câncer de endométrio, ou 2) quimioterapia adjuvante anterior para tratamento de câncer de endométrio (por exemplo, paclitaxel/carboplatina isoladamente ou como um componente de quimioterapia e radioterapia concomitantes [com ou sem cisplatina ]), ou 3) radioterapia prévia para tratamento de câncer endometrial. A radioterapia anterior pode ter incluído radioterapia pélvica, radioterapia pélvica/para-aórtica de campo estendido, braquiterapia intravaginal e/ou radioterapia paliativa, ou 4) terapia hormonal prévia para tratamento de câncer endometrial. Estes devem ser interrompidos pelo menos três semanas antes da primeira data do tratamento do estudo.
5. Câncer endometrial recorrente ou avançado que não é adequado para tratamento local e câncer endometrial avançado que não tolera radioterapia.
6. A terapia antiangiogênica prévia é permitida.
7. Recuperando-se dos efeitos de radiação, cirurgia ou quimioterapia recentes: se > 2 semanas antes da intervenção do estudo, você pode ter recebido radiação anteriormente com ou sem quimioterapia radiossensibilizante. Os participantes tiveram que se recuperar de toda a toxicidade relacionada à radiação, sem necessidade de continuar com corticosteroides e sem pneumonite por radiação. Para radioterapia paliativa para doenças do sistema nervoso central (SNC) (≤2 semanas de radioterapia), o washout foi permitido por 1 semana;
8. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado.
9. Em pacientes com doença mensurável, as lesões são definidas e monitoradas pelo RECIST v1.1.
10. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
11. Tem função orgânica adequada, conforme definido pelos seguintes critérios:

1) Padrões de exames de rotina de sangue a serem atendidos: (nenhuma transfusão de sangue dentro de 14 dias):

• Hemoglobina ≥90 g/L, glóbulos brancos (WBC) ≥3×109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, plaquetas ≥100 ×109/L 2) O exame bioquímico deve atender aos seguintes critérios ：
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (no entanto, pacientes com metástases hepáticas conhecidas que tenham nível de AST ou ALT ≤ 5 × LSN podem ser inscritos)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou taxa de depuração de creatinina ≥ 60 ml/min (fórmula Cockcroft-Gault)
• TSH dentro dos limites normais. Se o TSH não estiver dentro da faixa normal, apesar de não haver sintomas de disfunção tireoidiana, são necessários níveis normais de T3 livre e T4 livre.

• Cortisol plasmático≤ 1 × LSN 3) Proteína urinária ≤(+), ou quantificação de proteína urinária de 24 horas inferior a 1 g; 4) Razão padrão internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5 ​​uln (a menos que terapia anticoagulante seja usada devido a doença); 12. Os eventos adversos de qualquer tratamento anterior, exceto para neuropatia sensorial estável sintomática ou alopecia ≤ Grau 2 CTCAE, retornaram para ≤ grau 1 CTCAE ou linha de base, exceto anemia; 13. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina antes de receberem a primeira dose do tratamento do estudo; e deve estar disposto a usar um contraceptivo aceitável (ou seja, contraceptivos orais, preservativos, dispositivos intrauterinos [DIU]) durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.

  14. A expectativa de vida ultrapassa 3 meses.

Critério de exclusão:

1. História conhecida de outras doenças malignas (nos últimos 5 anos), exceto tumores localizados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma superficial da bexiga, carcinoma cervical in situ, carcinoma da mama in situ que foi submetido a terapia curativa e carcinoma de mama que não recorreu por > 3 anos após cirurgia radical
2. Recebeu imunoterapia no passado, inclui inibidores do ponto de controle imunológico (como anticorpo anti-PD-1, anticorpo anti-PD-L1, anticorpo anti-CTLA-4, etc.), agonistas do ponto de controle imunológico (como ICOS, CD40, CD137, GITR, anticorpo OX40, etc.), terapia com células imunológicas, etc. Tais sujeitos poderão ser admitidos com o consentimento do patrocinador.
3. Tem uma doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, terapia de reposição de tiroxina, insulina ou corticosteroide fisiológico para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
4. História prévia de imunodeficiência; Anticorpo HIV positivo; Uso atual a longo prazo de corticosteróides sistêmicos ou outros imunossupressores
5. Indivíduos com tuberculose pulmonar (TB) ativa e com suspeita de TB ativa precisam ser submetidos a exame clínico para excluí-los; Infecção de sífilis ativa conhecida.
6. História conhecida de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
7. História anterior de pneumonia não infecciosa/doença pulmonar intersticial que requer tratamento sistêmico com glicocorticóides ou presença atual de pneumonia não infecciosa.
8. Infecções graves ocorrem 4 semanas antes da primeira administração, incluindo, mas não se limitando a, comorbidades, sepse ou pneumonia grave que requerem hospitalização; Infecções ativas (excluindo tratamento antiviral para hepatite B ou C) que receberam tratamento anti-infeccioso sistêmico nas duas semanas anteriores à primeira administração.
9. Indivíduos não tratados com hepatite B ativa (HBSAg positivo e HBV-DNA acima de 1.000 cópias/ml (200 UI/ml) ou acima do limite inferior de detecção, o que for maior), para indivíduos com hepatite B, foi necessária terapia anti-HBV durante tratamento do estudo; indivíduos com hepatite C ativa (anticorpos HCV positivos e níveis de RNA-HCV acima do limite inferior de detecção).
10. Aqueles que tiveram um grande procedimento cirúrgico ou trauma grave nos 30 dias anteriores à primeira dose, ou que tiveram um grande plano cirúrgico nos 30 dias após a primeira dose (a critério do investigador); Procedimentos locais menores (excluindo cateterismo venoso central via punção venosa periférica e acesso venoso implantável) foram realizados 3 dias antes da primeira dose.
11. Presença conhecida de metástases no sistema nervoso central (estado estável sem cirurgia ou radioterapia), metástases meníngeas, metástases na medula espinhal ou compressão.
12. Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes.
13. Existem atualmente comorbidades não controladas, incluindo, entre outras, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (grau 2 e superior de acordo com a classificação funcional da New York Heart Association), angina instável, isquemia miocárdica aguda, arritmia mal controlada, cirrose hepática descompensada, síndrome nefrótica, distúrbios metabólicos, úlcera péptica ativa grave ou gastrite, doença mental/status social que pode limitar a conformidade dos sujeitos com os requisitos da pesquisa ou afetar sua capacidade de fornecer consentimento informado por escrito.
14. História prévia de miocardite, cardiomiopatia e arritmia maligna. Angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva ou doença vascular que requer hospitalização (como aneurisma da aorta com risco de ruptura) ou outro comprometimento cardíaco (como arritmias mal controladas, isquemia miocárdica) que podem afetar a avaliação da segurança do medicamento em estudo dentro de 12 meses antes da primeira administração do medicamento em estudo; História de varizes gástricas esofágicas, úlceras graves, feridas não cicatrizadas, perfuração gastrointestinal, fístula abdominal, obstrução gastrointestinal relacionada ao tumor, abscesso intra-abdominal ou sangramento gastrointestinal agudo nos 6 meses anteriores à primeira dose; Qualquer evento tromboembólico arterial, NCI CTCAE versão 5.0 Grau 3 ou superior, tromboembolismo venoso, isquemia cerebral transitória, acidente cerebrovascular, crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva, ocorreu 6 meses antes da primeira dose; Exacerbação aguda da doença pulmonar obstrutiva crónica no período de 1 mês após a primeira dose
15. História prévia de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal associada à terapia anti-VEGF; os resultados de imagem revelaram invasão da parede intestinal pela neoplasia durante a triagem.
16. Durante a triagem, exames de imagem ou achados clínicos de obstrução gastrointestinal, incluindo obstrução incompleta.
17. História prévia de sangramento grave ou distúrbios de coagulação; durante a triagem, os exames de imagem mostraram que a neoplasia circundava os principais vasos sanguíneos ou apresentava necrose e cavitação óbvias, e os investigadores acreditavam que a participação no estudo poderia aumentar o risco de sangramento.
18. As toxicidades da terapia antitumoral anterior não foram resolvidas, definidas como toxicidades que não retornaram ao grau 0 ou 1 do NCI CTCAE versão 5.0, ou aos níveis especificados nos critérios de inclusão/exclusão; Exceto alopecia e sequelas de neurotoxicidade relacionadas à terapia anterior com platina. Para indivíduos que desenvolvem toxicidade irreversível e não se espera piora após a administração do medicamento em estudo (EG, perda auditiva), ele pode ser incluído no estudo após consulta com o médico legista. Toxicidade induzida por radiação de longo prazo em indivíduos que, no julgamento dos investigadores, não conseguem se recuperar podem ser incluídos no estudo após consulta com o médico legista.
19. Recebeu uma vacina de vírus vivo 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo ou planeja ser administrado durante o período do estudo.
20. Alergia conhecida a qualquer componente de qualquer medicamento experimental, história conhecida de hipersensibilidade grave a outro anticorpo monoclonal.
21. História conhecida de doença mental, abuso de substâncias, álcool ou drogas.
22. Está grávida, amamentando mulheres.
23. Qualquer doença, tratamento ou anormalidade de teste laboratorial anterior ou atual que possa confundir os desfechos do estudo, interferir na participação total dos sujeitos no estudo ou pode não ser do seu interesse participar deste estudo.
24. Doenças locais ou sistêmicas causadas por tumores não malignos, ou doenças ou sintomas secundários a tumores, que podem levar a maior risco médico e/ou incerteza na avaliação de sobrevivência, como reações tumorais como leucemia (contagem de glóbulos brancos >20 × 109/ L), sintomas de caquexia (que se sabe ter perdido mais de 10% do peso corporal nos 3 meses anteriores ao rastreio), etc.