Eine Phase-II-Studie mit Cadonilimab (AK104) plus Chemotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Die Patientinnen müssen einen messbaren Endometriumkarzinom im Stadium III, messbaren Stadium IVA, Stadium IVB (mit oder ohne messbare Erkrankung) oder ein rezidivierendes Endometriumkarzinom (mit oder ohne messbare Erkrankung) gehabt haben.
3. Bei allen Patienten musste eine histologische Bestätigung des ursprünglichen Primärtumors vorliegen (die Vorlage von Pathologieberichten ist erforderlich). Geeignet waren Patienten mit den folgenden histologischen Typen: Endometrioides Adenokarzinom, seröses Adenokarzinom, dedifferenziertes/undifferenziertes Karzinom, klarzelliges Adenokarzinom, gemischtes Epithelkarzinom.
4. Die Patientin hat möglicherweise Folgendes erhalten: 1) keine vorherige Chemotherapie zur Behandlung von Endometriumkrebs oder 2) vorherige adjuvante Chemotherapie zur Behandlung von Endometriumkrebs (z. B. Paclitaxel/Carboplatin allein oder als Bestandteil einer gleichzeitigen Chemotherapie und Strahlentherapie [mit oder ohne Cisplatin). ]) oder 3) vorherige Strahlentherapie zur Behandlung von Endometriumkrebs. Eine frühere Strahlentherapie umfasste möglicherweise eine Beckenbestrahlung, eine erweiterte Becken-/paraaortale Strahlentherapie, eine intravaginale Brachytherapie und/oder eine palliative Strahlentherapie oder 4) eine vorherige Hormontherapie zur Behandlung von Endometriumkarzinom. Diese müssen mindestens drei Wochen vor dem ersten Termin der Studienbehandlung abgesetzt werden.
5. Rezidivierendes oder fortgeschrittenes Endometriumkarzinom, das für eine lokale Behandlung nicht geeignet ist, und fortgeschrittenes Endometriumkarzinom, das eine Strahlentherapie nicht verträgt.
6. Eine vorherige antiangiogene Therapie ist zulässig.
7. Erholung von den Auswirkungen einer kürzlich erfolgten Bestrahlung, Operation oder Chemotherapie: Wenn Sie > 2 Wochen vor der Studienintervention möglicherweise zuvor eine Bestrahlung mit oder ohne strahlensensibilisierende Chemotherapie erhalten haben. Die Teilnehmer mussten sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholen, mussten keine Kortikosteroide weiter einnehmen und hatten keine Strahlenpneumonitis. Für die palliative Strahlentherapie bei Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) (≤2 Wochen Strahlentherapie) wurde eine Auswaschphase für eine Woche zugelassen;
8. Unterzeichnetes Einverständniserklärung (ICF).
9. Bei Patienten mit messbarer Erkrankung werden Läsionen durch RECIST v1.1 definiert und überwacht.
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
11. Verfügt über eine ausreichende Organfunktion gemäß den folgenden Kriterien:

1) Zu erfüllende Standards für Blut-Routineuntersuchungen: (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen):

• Hämoglobin ≥90 g/L, weiße Blutkörperchen (WBC) ≥3×109/L, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/L, Blutplättchen ≥100 ×109/L 2) Die biochemische Untersuchung sollte die folgenden Kriterien erfüllen ::
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (allerdings können Patienten mit bekannter Lebermetastasierung, deren AST- oder ALT-Wert ≤ 5 × ULN beträgt, eingeschlossen werden)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
• TSH im normalen Bereich. Wenn TSH nicht im Normbereich liegt, obwohl keine Symptome einer Schilddrüsenfunktionsstörung vorliegen, sind normale Werte für freies T3 und freies T4 erforderlich.

• Plasmacortisol ≤ 1 × ULN 3) Urinprotein ≤ (+) oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung weniger als 1 g; 4) Internationales Standardverhältnis (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 uln (es sei denn, aufgrund einer Krankheit wird eine Antikoagulanzientherapie angewendet); 12. Unerwünschte Ereignisse aus früheren Behandlungen, mit Ausnahme einer symptomatischen stabilen sensorischen Neuropathie oder Alopezie ≤ CTCAE-Grad 2, sind auf ≤ CTCAE-Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgekehrt, mit Ausnahme von Anämie; 13. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen; und sollte bereit sein, während des gesamten Zeitraums der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e ein akzeptables Verhütungsmittel (d. h. orale Kontrazeptiva, Kondome, Intrauterinpessare [IUPs]) anzuwenden.

  14. Die Lebenserwartung beträgt mehr als 3 Monate.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen (in den letzten 5 Jahren), mit Ausnahme lokalisierter Tumoren wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächliches Blasenkarzinom, Zervixkarzinom in situ, Brustkarzinom in situ, das einer kurativen Therapie unterzogen wurde und Brustkrebs, der nach einer radikalen Operation > 3 Jahre lang nicht wieder aufgetreten ist
2. Hatte in der Vergangenheit eine Immuntherapie erhalten, dazu gehören Immun-Checkpoint-Inhibitoren (wie Anti-PD-1-Antikörper, Anti-PD-L1-Antikörper, Anti-CTLA-4-Antikörper usw.), Immun-Checkpoint-Agonisten (wie ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-Antikörper usw.), Immunzelltherapie usw. Solche Fächer können mit Zustimmung des Sponsors zugelassen werden.
3. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
4. Vorgeschichte einer Immunschwäche; HIV-Antikörper positiv; Aktuelle Langzeitanwendung von systemischen Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva
5. Personen, bei denen eine aktive Lungentuberkulose (TB) bekannt ist und bei denen der Verdacht auf eine aktive Tuberkulose besteht, müssen sich einer klinischen Untersuchung unterziehen, um sie auszuschließen. Bekannte aktive Syphilis-Infektion.
6. Bekannte Vorgeschichte allogener Organtransplantationen und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen.
7. Vorgeschichte einer nichtinfektiösen Lungenentzündung/interstitiellen Lungenerkrankung, die eine systemische Glukokortikoidbehandlung erfordert, oder aktuelles Vorliegen einer nichtinfektiösen Lungenentzündung.
8. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung treten schwere Infektionen auf, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Komorbiditäten, Sepsis oder schwere Lungenentzündung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern; Aktive Infektionen (mit Ausnahme der antiviralen Behandlung von Hepatitis B oder C), die innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Verabreichung eine systemische antiinfektiöse Behandlung erhalten haben.
9. Bei unbehandelten Probanden mit aktiver Hepatitis B (HBSAg-positiv und HBV-DNA über 1000 Kopien/ml (200 IE/ml) oder über der unteren Nachweisgrenze, je nachdem, welcher Wert höher ist) war bei Probanden mit Hepatitis B eine Anti-HBV-Therapie erforderlich Studienbehandlung; Personen mit aktiver Hepatitis C (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA-Spiegel über der unteren Nachweisgrenze).
10. Diejenigen, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis einen größeren chirurgischen Eingriff oder ein schweres Trauma hatten oder die innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis einen größeren chirurgischen Eingriff hatten (nach Ermessen des Prüfarztes); Kleinere lokale Eingriffe (ausgenommen zentralvenöse Katheterisierung mittels peripherer Venenpunktion und implantierbarer venöser Zugangsport) wurden innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis durchgeführt.
11. Bekanntes Vorhandensein von Metastasen im Zentralnervensystem (stabiler Zustand ohne Operation oder Strahlentherapie), Meningealmetastasen, Rückenmarksmetastasen oder Kompression.
12. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert.
13. Derzeit gibt es unkontrollierte Komorbiditäten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, symptomatische Herzinsuffizienz (Grad 2 und höher gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association), instabile Angina pectoris, akute Myokardischämie, schlecht kontrollierte Arrhythmie, dekompensierte Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom, unkontrolliert Stoffwechselstörungen, schwere aktive Magengeschwüre oder Gastritis, psychische Erkrankungen/sozialer Status, die die Einhaltung der Forschungsanforderungen durch die Probanden einschränken oder ihre Fähigkeit beeinträchtigen können, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
14. Vorgeschichte von Myokarditis, Kardiomyopathie und bösartigen Arrhythmien. Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz oder Gefäßerkrankungen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern (z. B. Aortenaneurysma mit Rupturrisiko) oder andere Herzbeeinträchtigungen (z. B. schlecht kontrollierte Arrhythmien, Myokardischämie), die sich innerhalb von 12 Monaten auf die Bewertung der Arzneimittelsicherheit in der Studie auswirken können vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments; Eine Vorgeschichte von Magenvarizen der Speiseröhre, schweren Geschwüren, nicht verheilten Wunden, Magen-Darm-Perforationen, Bauchfisteln, tumorbedingter Magen-Darm-Obstruktion, intraabdominellen Abszessen oder akuten Magen-Darm-Blutungen in den 6 Monaten vor der ersten Dosis; Jedes arterielle thromboembolische Ereignis, NCI CTCAE Version 5.0 Grad 3 oder höher, venöse Thromboembolie, vorübergehende zerebrale Ischämie, zerebrovaskulärer Unfall, hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis auf; Akute Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung innerhalb eines Monats nach der ersten Dosis
15. Vorgeschichte von Bauchfisteln oder Magen-Darm-Perforationen im Zusammenhang mit einer Anti-VEGF-Therapie; Die Bildgebungsergebnisse zeigten die Invasion der Darmwand durch Neoplasmen während des Screenings.
16. Während des Screenings, der Bildgebung oder klinischer Befunde einer gastrointestinalen Obstruktion, einschließlich unvollständiger Obstruktion.
17. Schwere Blutungs- oder Gerinnungsstörungen in der Vorgeschichte; Während des Screenings zeigte die Bildgebung, dass das Neoplasma große Blutgefäße umgab oder offensichtliche Nekrose und Kavitation aufwies, und die Forscher gingen davon aus, dass die Teilnahme an der Studie das Blutungsrisiko erhöhen könnte.
18. Toxizitäten aus früheren Antitumortherapien verschwanden nicht, definiert als Toxizitäten, die nicht auf Grad 0 oder 1 von NCI CTCAE Version 5.0 oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebenen Werte zurückkehrten; Mit Ausnahme von Alopezie und Folgen einer Neurotoxizität im Zusammenhang mit einer früheren Platintherapie. Bei Probanden, die eine irreversible Toxizität entwickeln und bei denen nach der Verabreichung des Studienmedikaments keine Verschlechterung zu erwarten ist (z. B. Hörverlust), kann diese nach Rücksprache mit dem medizinischen Prüfer in die Studie einbezogen werden. Langfristige strahleninduzierte Toxizität bei Probanden, die sich nach Einschätzung der Prüfärzte nicht erholen können, kann nach Rücksprache mit dem Gerichtsmediziner in die Studie einbezogen werden.
19. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder der geplanten Verabreichung während des Studienzeitraums einen Lebendimpfstoff erhalten.
20. Bekannte Allergie gegen einen Bestandteil eines Prüfpräparats, bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
21. Bekannte Vorgeschichte von psychischen Erkrankungen, Drogenmissbrauch, Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
22. Ist schwangere, stillende Frauen.
23. Jegliche frühere oder aktuelle Krankheit, Behandlung oder Anomalie bei Labortests, die die Studienendpunkte verfälschen, die vollständige Teilnahme der Probanden an der Studie beeinträchtigen oder möglicherweise nicht in ihrem besten Interesse an der Teilnahme an dieser Studie liegen könnte.
24. Lokale oder systemische Erkrankungen, die durch nicht bösartige Tumoren verursacht werden, oder Erkrankungen oder Symptome, die sekundär zu Tumoren sind und zu einem höheren medizinischen Risiko und/oder einer Unsicherheit bei der Überlebensbewertung führen können, wie etwa tumorähnliche Leukämiereaktionen (Anzahl weißer Blutkörperchen >20 × 109/ L), Symptome einer Kachexie (bekanntermaßen Verlust von mehr als 10 % des Körpergewichts in den 3 Monaten vor dem Screening) usw.