Vaiheen II koe Cadonilimab (AK104) Plus kemoterapiasta potilailla, joilla on uusiutuva tai edennyt kohdun limakalvosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta.
2. Potilailla on täytynyt olla mitattavissa oleva vaiheen III, mitattavissa olevan vaiheen IVA, vaiheen IVB (mitattavissa olevan sairauden kanssa tai ilman) tai uusiutuva (mitattavissa olevan sairauden kanssa tai ilman) kohdun limakalvosyöpä.
3. Kaikilta potilailta vaadittiin histologinen vahvistus alkuperäisestä primaarisesta kasvaimesta (patologiaraportti(t) vaaditaan). Potilaat, joilla oli seuraavat histologiset tyypit, olivat kelvollisia: endometrioidi adenokarsinooma, seroosi adenokarsinooma, dedifferentoitunut/erilaistumaton syöpä, kirkassoluinen adenokarsinooma, sekaepiteelisyövä.
4. Potilas on saattanut saada: 1) ei aikaisempaa kemoterapiaa kohdun limakalvosyövän hoitoon tai 2) aiempaa adjuvanttikemoterapiaa kohdun limakalvosyövän hoitoon (esim. paklitakseli/karboplatiini yksinään tai osana samanaikaista kemoterapiaa ja sädehoitoa [sisplatiinin kanssa tai ilman sitä ]), tai 3) aiempi sädehoito kohdun limakalvon syövän hoitoon. Aikaisempi sädehoito on voinut sisältää lantion sädehoitoa, laajennettua lantion/paraaortan sädehoitoa, intravaginaalista brakyterapiaa ja/tai palliatiivista sädehoitoa tai 4) aiempaa hormonihoitoa kohdun limakalvosyövän hoitoon. Nämä on lopetettava vähintään kolme viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitopäivää.
5. Toistuva tai edennyt kohdun limakalvosyöpä, joka ei sovellu paikalliseen hoitoon, ja pitkälle edennyt kohdun limakalvosyöpä, joka ei siedä sädehoitoa.
6. Aiempi antiangiogeeninen hoito on sallittu.
7. Viimeaikaisen säteilyn, leikkauksen tai kemoterapian vaikutuksista toipuminen: jos olet yli 2 viikkoa ennen tutkimusinterventiota, olet saattanut aiemmin saada säteilyä säteilylle herkistävän kemoterapian kanssa tai ilman sitä. Osallistujat joutuivat toipumaan kaikesta säteilyyn liittyvästä toksisuudesta, heidän ei tarvinnut jatkaa kortikosteroidien käyttöä eikä säteilykeuhkotulehdusta. Keskushermoston (CNS) sairauden palliatiivisessa sädehoidossa (≤2 viikkoa sädehoitoa) huuhtoutumisaika sallittiin 1 viikon ajan;
8. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake (ICF).
9. Potilailla, joilla on mitattavissa oleva sairaus, leesiot määritellään ja valvotaan RECIST v1.1:llä.
10. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
11. Sillä on riittävä elintoiminto seuraavien kriteerien mukaisesti:

1) Veren rutiinitutkimusstandardit, jotka on täytettävä: (ei verensiirtoa 14 päivän kuluessa):

• Hemoglobiini ≥90 g/l, valkosolut (WBC) ≥3×109/L, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5×109/L, verihiutaleet ≥100×109/L 2) Biokemiallisen tutkimuksen tulee täyttää seuraavat kriteerit ：
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (potilaat, joilla tiedetään maksametastaaseja ja joiden ASAT- tai ALAT-taso on ≤ 5 × ULN, voidaan kuitenkin ottaa mukaan)
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistuma ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava)
• TSH normaalin rajoissa. Jos TSH ei ole normaalilla alueella huolimatta kilpirauhasen vajaatoiminnan oireista, vaaditaan normaali Free T3, Free T4 taso.

• Plasman kortisoli≤ 1 × ULN 3) Virtsan proteiini ≤(+) tai 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi alle 1 g; 4) Kansainvälinen standardisuhde (INR) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika ≤1,5 ​​uln (ellei antikoagulanttihoitoa käytetä sairauden vuoksi); 12. Haittatapahtumat mistä tahansa aikaisemmasta hoidosta, lukuun ottamatta oireista stabiilia sensorista neuropatiaa tai hiustenlähtöä ≤ CTCAE Grade 2, ovat palanneet ≤ CTCAE-asteelle 1 tai lähtötasolle, paitsi anemia; 13. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamista; ja hänen tulee olla valmis käyttämään yhtä hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (eli suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä, kondomeja, kohdunsisäisiä välineitä [IUD]) koko tutkimushoidon ajan ja vähintään 3 kuukauden ajan tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen.

  14. Elinajanodote ylittää 3 kuukautta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tiedossa muita pahanlaatuisia kasvaimia (viimeisten 5 vuoden aikana) lukuun ottamatta paikallisia kasvaimia, kuten ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, rintasyöpä in situ, joka on läpikäynyt parantavaa hoitoa ja rintasyöpä, joka ei ole uusiutunut > 3 vuoteen radikaalin leikkauksen jälkeen
2. Aiemmin immunoterapiaa saanut, se sisältää immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät (kuten anti-PD-1-vasta-aine, anti-PD-L1-vasta-aine, anti-CTLA-4-vasta-aine jne.), immuunitarkistuspisteen agonisteja (kuten ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40-vasta-aine jne.), immuunisoluterapia jne. Tällaiset koehenkilöt voidaan hyväksyä sponsorin suostumuksella.
3. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
4. Aikaisempi immuunipuutos; HIV-vasta-ainepositiivinen; Systeemisten kortikosteroidien tai muiden immunosuppressanttien nykyinen pitkäaikainen käyttö
5. Potilaiden, joilla tiedetään olevan aktiivinen keuhkotuberkuloosi (TB) ja joilla epäillään olevan aktiivinen tuberkuloosi, on suoritettava kliininen tutkimus heidän sulkemiseksi pois; Tunnettu aktiivinen kuppatulehdus.
6. Tunnettu allogeenisen elinsiirron ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia.
7. Aiempi ei-tarttuva keuhkokuume/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaatii systeemistä glukokortikoidihoitoa, tai ei-tarttuva keuhkokuume.
8. Vakavia infektioita esiintyy 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen samanaikaiset sairaudet, sepsis tai vaikea keuhkokuume, jotka vaativat sairaalahoitoa; Aktiiviset infektiot (lukuun ottamatta B- tai C-hepatiittiviruslääkitystä), jotka ovat saaneet systeemistä infektionvastaista hoitoa kahden viikon aikana ennen ensimmäistä antoa.
9. Hoitamattomat koehenkilöt, joilla oli aktiivinen hepatiitti B (HBSAg-positiivinen ja HBV-DNA yli 1000 kopiota/ml (200 IU/ml) tai yli havaitsemisrajan sen mukaan, kumpi on korkeampi), B-hepatiittia sairastaville henkilöille vaadittiin anti-HBV-hoitoa tutkimus hoito; koehenkilöt, joilla on aktiivinen hepatiitti C (HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA-tasot yli havaitsemisrajan).
10. Ne, joilla oli suuri kirurginen toimenpide tai vakava trauma 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta tai joilla oli suuri leikkaussuunnitelma 30 päivän kuluessa ensimmäisestä annoksesta (tutkijan harkinnan mukaan); Pienet paikalliset toimenpiteet (lukuun ottamatta keskuslaskimokatetrointia perifeerisen laskimopunktion ja implantoitavan laskimon pääsyn kautta) suoritettiin 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
11. Tunnettu keskushermoston etäpesäkkeiden esiintyminen (stabiili tila ilman leikkausta tai sädehoitoa), aivokalvon etäpesäkkeet, selkäytimen metastaasit tai kompressio.
12. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä.
13. Tällä hetkellä esiintyy hallitsemattomia liitännäissairauksia, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (aste 2 ja korkeampi New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan), epästabiili angina pectoris, akuutti sydänlihasiskemia, huonosti hallittu rytmihäiriö, dekompensoitunut maksakirroosi, nefroottinen oireyhtymä, hallitsematon aineenvaihduntahäiriöt, vaikea aktiivinen peptinen haavatauti tai gastriitti, mielenterveyshäiriö/sosiaalinen asema, joka voi rajoittaa koehenkilön noudattamista tutkimusvaatimuksiin tai vaikuttaa heidän kykyynsä antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
14. Aikaisempi sydänlihastulehdus, kardiomyopatia ja pahanlaatuinen rytmihäiriö. Epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai sairaalahoitoa vaativa verisuonisairaus (kuten aortan aneurysma, jolla on repeämisriski) tai muu sydämen vajaatoiminta (kuten huonosti hallittu rytmihäiriö, sydänlihasiskemia), joka voi vaikuttaa tutkimuslääkkeen turvallisuusarviointiin 12 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa; Anamneesissa ruokatorven suonikohjut, vaikeat haavaumat, parantumattomat haavat, maha-suolikanavan perforaatio, vatsan fisteli, kasvaimeen liittyvä maha-suolikanavan tukos, vatsansisäinen paise tai akuutti maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta; Mikä tahansa valtimotromboembolinen tapahtuma, NCI CTCAE versio 5.0, aste 3 tai korkeampi, laskimotromboembolia, ohimenevä aivoiskemia, aivoverisuonihäiriö, hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia, esiintyi 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta; Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden akuutti paheneminen kuukauden sisällä ensimmäisestä annoksesta
15. Aiempi anti-VEGF-hoitoon liittyvä vatsan fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio; kuvantamistulokset paljastivat neoplasman tunkeutumisen suolen seinämään seulonnan aikana.
16. Ruoansulatuskanavan ahtauman seulonnan, kuvantamisen tai kliinisten löydösten aikana, mukaan lukien epätäydellinen tukos.
17. Aiemmin vaikeita verenvuoto- tai hyytymishäiriöitä; seulonnan aikana kuvantaminen osoitti, että kasvain ympäröi suuria verisuonia tai siinä oli ilmeistä nekroosia ja kavitaatiota, ja tutkijat uskoivat, että tutkimukseen osallistuminen saattaa lisätä verenvuotoriskiä.
18. Aiemman antituumorihoidon toksisuudet eivät hävinneet, ja ne määriteltiin toksisuuksiksi, jotka eivät palanneet NCI CTCAE -version 5.0 asteeseen 0 tai 1 tai sisällyttämis-/poissulkemiskriteereissä määritellyille tasoille; Lukuun ottamatta alopesiaa ja aikaisempaan platinahoitoon liittyviä neurotoksisuuden jälkitauteja. Koehenkilöille, joille kehittyy palautumaton toksisuus ja joiden ei odoteta pahenevan tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen (EG, kuulon heikkeneminen), se voidaan sisällyttää tutkimukseen lääkärin kuulemisen jälkeen. Pitkäaikainen säteilyn aiheuttama myrkyllisyys koehenkilöillä, jotka tutkijoiden arvion mukaan eivät voi toipua, voidaan sisällyttää tutkimukseen lääkärin kuulemisen jälkeen.
19. Hän on saanut elävän virusrokotteen 30 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa tai aikoo antaa tutkimusjakson aikana.
20. Tunnettu allergia minkä tahansa tutkimuslääkkeen jollekin aineosalle, tunnettu vakava yliherkkyys muille monoklonaalisille vasta-aineille.
21. Tunnettu mielisairaus, päihteiden, alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö.
22. Raskaana oleva, imettävä nainen.
23. Mikä tahansa aikaisempi tai nykyinen sairaus, hoito tai laboratoriotestien poikkeavuus, joka saattaa hämmentää tutkimuksen päätepisteitä, häiritä koehenkilöiden täysimääräistä osallistumista tutkimukseen tai ei ehkä ole heidän etunsa mukaista osallistua tähän tutkimukseen.
24. Ei-pahanlaatuisten kasvainten aiheuttamat paikalliset tai systeemiset sairaudet tai kasvainten sekundaariset sairaudet tai oireet, jotka voivat johtaa suurempaan lääketieteelliseen riskiin ja/tai eloonjäämisarvioinnin epävarmuuteen, kuten kasvaimen kaltaiset leukemiareaktiot (valkosolujen määrä >20 × 109/ L), kakeksian oireet (joiden tiedetään menettäneen yli 10 % painosta 3 kuukauden aikana ennen seulontaa) jne.