Badanie II fazy dotyczące kadonilimabu (AK104) w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentek z nawrotowym lub zaawansowanym rakiem endometrium

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat.
2. Pacjentki musiały mieć mierzalnego stadium III, mierzalnego stadium IVA, stadium IVB (z mierzalną chorobą lub bez niej) lub nawrotowego (z mierzalną chorobą lub bez mierzalnej choroby) raka endometrium.
3. Od wszystkich pacjentów wymagane było histologiczne potwierdzenie pierwotnego guza pierwotnego (wymagane jest przedłożenie raportu(ów) patologicznego). Do badania kwalifikowali się pacjenci z następującymi typami histologicznymi: gruczolakorak endometrioidalny, gruczolakorak surowiczy, rak odróżnicowany/niezróżnicowany, gruczolakorak jasnokomórkowy, rak mieszany nabłonkowy.
4. Pacjentka mogła nie otrzymywać wcześniej: 1) żadnej wcześniejszej chemioterapii w leczeniu raka endometrium lub 2) wcześniejszej chemioterapii uzupełniającej w leczeniu raka endometrium (np. paklitaksel/karboplatyna w monoterapii lub jako składnik jednoczesnej chemioterapii i radioterapii [z cisplatyną lub bez cisplatyny ]), lub 3) wcześniejsza radioterapia w leczeniu raka endometrium. Wcześniejsza radioterapia mogła obejmować radioterapię miednicy, radioterapię o rozszerzonym polu miednicy/okołoaorty, brachyterapię dopochwową i/lub radioterapię paliatywną lub 4) wcześniejszą terapię hormonalną w leczeniu raka endometrium. Należy je przerwać co najmniej trzy tygodnie przed pierwszą datą leczenia objętego badaniem.
5. Nawracający lub zaawansowany rak endometrium, który nie nadaje się do leczenia miejscowego, oraz zaawansowany rak endometrium, który nie toleruje radioterapii.
6. Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie antyangiogenne.
7. Powrót do zdrowia po niedawnej radioterapii, operacji lub chemioterapii: jeśli > 2 tygodnie przed interwencją badaną, pacjent mógł już wcześniej otrzymywać radioterapię z chemioterapią uwrażliwiającą na promieniowanie lub bez. Uczestnicy musieli wyzdrowieć po wszelkich toksycznościach związanych z promieniowaniem, nie musieli kontynuować stosowania kortykosteroidów ani nie wymagać leczenia popromiennego zapalenia płuc. W przypadku paliatywnej radioterapii chorób ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (≤2 tygodnie radioterapii) pozwolono na wymywanie przez 1 tydzień;
8. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF).
9. U pacjentów z mierzalną chorobą zmiany są definiowane i monitorowane za pomocą RECIST v1.1.
10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.
11. Ma odpowiednią funkcję narządów określoną na podstawie następujących kryteriów:

1) Standardy rutynowych badań krwi, które należy spełnić: (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni):

• Hemoglobina ≥90 g/L, białe krwinki (WBC) ≥3×109/L, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/L, płytki krwi ≥100 ×109/L 2) Badanie biochemiczne powinno spełniać następujące kryteria :
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN (można jednak włączyć pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby, u których poziom AST lub ALT ≤ 5 × GGN)
• Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub współczynnik klirensu kreatyniny ≥ 60 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
• TSH w granicach normy. Jeśli TSH nie mieści się w prawidłowym zakresie pomimo braku objawów dysfunkcji tarczycy, wymagany jest prawidłowy poziom wolnej T3, wolnej T4.

• Kortyzol w osoczu ≤ 1 × GGN 3) Białko w moczu ≤(+) lub dobowa zawartość białka w moczu mniejsza niż 1 g; 4) Międzynarodowy współczynnik standardowy (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤1,5 ​​uln (chyba że z powodu choroby stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe); 12. Działania niepożądane związane z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, z wyjątkiem objawowej stabilnej neuropatii czuciowej lub łysienia ≤ 2. stopnia według CTCAE, powróciły do ​​≤ 1. stopnia CTCAE lub stanu wyjściowego, z wyjątkiem niedokrwistości; 13. Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; i powinna chcieć stosować jedną akceptowalną metodę antykoncepcji (tj. doustne środki antykoncepcyjne, prezerwatywy, wkładki wewnątrzmaciczne [IUD]) przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku(ów).

  14. Oczekiwana długość życia przekracza 3 miesiące.

Kryteria wyłączenia:

1. Znana historia innych nowotworów złośliwych (w ciągu ostatnich 5 lat) z wyjątkiem nowotworów zlokalizowanych, takich jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak szyjki macicy in situ, rak piersi in situ, który przeszedł terapię leczniczą i rak piersi, który nie nawrócił w ciągu > 3 lat po radykalnej operacji
2. W przeszłości otrzymywano immunoterapię, która obejmuje inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych (takie jak przeciwciało anty-PD-1, przeciwciało anty-PD-L1, przeciwciało anty-CTLA-4 itp.), agonistów immunologicznych punktów kontrolnych (takich jak ICOS, CD40, CD137, GITR, przeciwciało OX40 itp.), terapia komórkami odpornościowymi itp. Przedmioty takie mogą być przyjęte za zgodą sponsora.
3. Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. przy użyciu leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
4. Wcześniejsza historia niedoborów odporności; dodatni wynik na obecność przeciwciał HIV; Bieżące, długotrwałe stosowanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub innych leków immunosupresyjnych
5. Pacjenci, u których stwierdzono aktywną gruźlicę płuc (TB) i podejrzewa się, że mają aktywną gruźlicę, muszą przejść badanie kliniczne w celu ich wykluczenia; Znane aktywne zakażenie kiłą.
6. Znana historia allogenicznego przeszczepiania narządów i allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych.
7. Niezakaźne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc w przeszłości wymagające ogólnoustrojowego leczenia glikokortykosteroidami lub obecna obecność niezakaźnego zapalenia płuc.
8. Poważne zakażenia występują w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem, w tym między innymi choroby współistniejące, posocznica lub ciężkie zapalenie płuc wymagające hospitalizacji; Aktywne zakażenia (z wyjątkiem leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu B lub C), które otrzymały ogólnoustrojowe leczenie przeciwinfekcyjne w ciągu dwóch tygodni przed pierwszym podaniem.
9. Nieleczeni pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (dodatni HBSAg i HBV-DNA powyżej 1000 kopii/ml (200 j.m./ml) lub powyżej dolnej granicy wykrywalności, w zależności od tego, która wartość jest wyższa), w przypadku pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B wymagana była terapia anty-HBV podczas badanie leczenia; u pacjentów z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (dodatni przeciwciała HCV i poziomy HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).
10. Osoby, które przeszły poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką lub które miały plan poważnej operacji w ciągu 30 dni po pierwszej dawce (według uznania badacza); Drobne zabiegi miejscowe (z wyłączeniem cewnikowania żył centralnych przez wkłucie żyły obwodowej i wszczepialny dostęp żylny) wykonano w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki.
11. Znana obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (stan stabilny bez operacji i radioterapii), przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych, przerzutów do rdzenia kręgowego lub ucisku.
12. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzania zabiegów drenażu.
13. Obecnie występują niekontrolowane choroby współistniejące, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca (stopień 2 i wyższy według klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association), niestabilna dławica piersiowa, ostre niedokrwienie mięśnia sercowego, źle kontrolowana arytmia, niewyrównana marskość wątroby, zespół nerczycowy, niekontrolowana zaburzenia metaboliczne, ciężka czynna choroba wrzodowa żołądka lub zapalenie błony śluzowej żołądka, choroba psychiczna/status społeczny, który może ograniczać przestrzeganie przez uczestników wymogów badawczych lub wpływać na ich zdolność do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
14. Przebyte zapalenie mięśnia sercowego, kardiomiopatia i złośliwa arytmia. Niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca lub choroba naczyniowa wymagająca hospitalizacji (taka jak tętniak aorty z ryzykiem pęknięcia) lub inne zaburzenia pracy serca (takie jak źle kontrolowane zaburzenia rytmu, niedokrwienie mięśnia sercowego), które mogą mieć wpływ na ocenę bezpieczeństwa badanego leku w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku; Żylaki przełyku w wywiadzie, ciężkie wrzody, niezagojone rany, perforacja przewodu pokarmowego, przetoka brzuszna, niedrożność przewodu pokarmowego związana z nowotworem, ropień wewnątrzbrzuszny lub ostre krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki; Wszelkie tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, NCI CTCAE wersja 5.0 stopnia 3 lub nowszego, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, przemijające niedokrwienie mózgu, incydent naczyniowo-mózgowy, przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki; Ostre zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc w ciągu 1 miesiąca od podania pierwszej dawki
15. przetoka brzuszna lub perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie związana z terapią anty-VEGF; wyniki badań obrazowych wykazały inwazję ściany jelita przez nowotwór w trakcie badań przesiewowych.
16. Podczas badań przesiewowych, obrazowych lub wyników klinicznych niedrożności przewodu pokarmowego, w tym niedrożności niecałkowitej.
17. wcześniejsze ciężkie krwawienia lub zaburzenia krzepnięcia; podczas badań przesiewowych badania obrazowe wykazały, że nowotwór otacza główne naczynia krwionośne lub ma wyraźną martwicę i kawitację, a badacze uważali, że udział w badaniu może zwiększać ryzyko krwawienia.
18. Toksyczność wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie ustąpiła, definiowana jako toksyczność, która nie powróciła do stopnia 0 lub 1 według NCI CTCAE wersja 5.0 lub do poziomów określonych w kryteriach włączenia/wyłączenia; Z wyjątkiem łysienia i następstw neurotoksyczności związanych z wcześniejszą terapią platyną. W przypadku pacjentów, u których rozwinęła się nieodwracalna toksyczność i nie oczekuje się pogorszenia po podaniu badanego leku (EG, utrata słuchu), można go włączyć do badania po konsultacji z lekarzem sądowym. Długoterminowa toksyczność wywołana promieniowaniem u osób, które w ocenie badaczy nie mogą wyzdrowieć, mogą zostać uwzględnione w badaniu po konsultacji z lekarzem sądowym.
19. Otrzymał szczepionkę zawierającą żywe wirusy w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub planuje podać ją w okresie badania.
20. Znana alergia na którykolwiek składnik badanego leku, znana historia ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
21. Znana historia chorób psychicznych, nadużywania substancji psychoaktywnych, alkoholu lub narkotyków.
22. Jest w ciąży, kobiety karmiące piersią.
23. Wszelkie wcześniejsze lub obecne choroby, leczenie lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zakłócać punkty końcowe badania, zakłócać pełny udział uczestników w badaniu lub mogą nie leżeć w ich najlepszym interesie, aby wziąć udział w tym badaniu.
24. Choroby miejscowe lub ogólnoustrojowe wywołane przez nowotwory niezłośliwe lub choroby lub objawy wtórne do nowotworów, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia, takie jak reakcje nowotworopodobne białaczkowe (liczba białych krwinek > 20 × 109/ L), objawy kacheksji (znana utrata ponad 10% masy ciała w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym) itp.