Un ensayo de fase II de cadonilimab (AK104) más quimioterapia en pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.
2. Los pacientes deben haber tenido cáncer de endometrio en estadio III medible, estadio IVA mensurable, estadio IVB (con o sin enfermedad mensurable) o recurrente (con o sin enfermedad mensurable).
3. Todos los pacientes debían tener una confirmación histológica del tumor primario original (se requiere la presentación de informes de patología). Fueron elegibles los pacientes con los siguientes tipos histológicos: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma desdiferenciado/indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial mixto.
4. Es posible que la paciente haya recibido: 1) ninguna quimioterapia previa para el tratamiento del cáncer de endometrio, o 2) quimioterapia adyuvante previa para el tratamiento del cáncer de endometrio (p. ej., paclitaxel/carboplatino solos o como componente de quimioterapia y radioterapia concurrentes [con o sin cisplatino ]), o 3) radioterapia previa para el tratamiento del cáncer de endometrio. La radioterapia previa puede haber incluido radioterapia pélvica, radioterapia pélvica/paraaórtica de campo extendido, braquiterapia intravaginal y/o radioterapia paliativa, o 4) terapia hormonal previa para el tratamiento del cáncer de endometrio. Estos deben suspenderse al menos tres semanas antes de la primera fecha del tratamiento del estudio.
5. Cáncer de endometrio recurrente o avanzado que no es adecuado para tratamiento local y cáncer de endometrio avanzado que no tolera la radioterapia.
6. Se permite la terapia antiangiogénica previa.
7. Recuperarse de los efectos de la radiación, cirugía o quimioterapia recientes: si > 2 semanas antes de la intervención del estudio, es posible que haya recibido radiación previamente con o sin quimioterapia radiosensibilizante. Los participantes tuvieron que recuperarse de toda la toxicidad relacionada con la radiación, no necesitaron continuar con los corticosteroides y no tuvieron neumonitis por radiación. Para la radioterapia paliativa para enfermedades del sistema nervioso central (SNC) (≤2 semanas de radioterapia), se permitió un período de lavado durante 1 semana;
8. Formulario de Consentimiento Informado (ICF) firmado.
9. En pacientes con enfermedad mensurable, las lesiones se definen y monitorean mediante RECIST v1.1.
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
11. Tiene una función orgánica adecuada según lo definido por los siguientes criterios:

1) Normas de examen de sangre de rutina que deben cumplirse: (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días):

• Hemoglobina ≥90 g/L, glóbulos blancos (WBC) ≥3×109/L, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, plaquetas ≥100 ×109/L 2) El examen bioquímico debe cumplir los siguientes criterios :
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN (sin embargo, se pueden inscribir pacientes con metástasis hepática conocida que tengan un nivel de AST o ALT ≤ 5 × LSN)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
• TSH dentro de límites normales. Si la TSH no está dentro del rango normal a pesar de que no hay síntomas de disfunción tiroidea, se requieren niveles normales de T3 libre y T4 libre.

• Cortisol plasmático ≤ 1 × LSN 3) Proteína en orina ≤ (+), o cuantificación de proteínas en orina de 24 horas inferior a 1 g; 4) Índice estándar internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5 ​​uln (a menos que se utilice terapia anticoagulante debido a una enfermedad); 12. Los eventos adversos de cualquier tratamiento previo, excepto neuropatía sensorial estable sintomática o alopecia ≤ CTCAE Grado 2, han regresado a ≤ CTCAE Grado 1 o al valor inicial, excepto anemia; 13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio; y debe estar dispuesto a utilizar un anticonceptivo aceptable (es decir, anticonceptivos orales, condones, dispositivos intrauterinos [DIU]) durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

  14. La esperanza de vida supera los 3 meses.

Criterio de exclusión:

1. Historia conocida de otras neoplasias malignas (en los últimos 5 años), excepto tumores localizados como carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma de vejiga superficial, carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma de mama in situ que se ha sometido a terapia curativa y Carcinoma de mama que no ha recurrido durante > 3 años después de una cirugía radical.
2. Si ha recibido inmunoterapia en el pasado, incluye inhibidores de puntos de control inmunitarios (como anticuerpos anti-PD-1, anticuerpos anti-PD-L1, anticuerpos anti-CTLA-4, etc.), agonistas de puntos de control inmunitarios (como ICOS, CD40, CD137, GITR, anticuerpo OX40, etc.), terapia con células inmunitarias, etc. Estos sujetos podrán ser admitidos con el consentimiento del patrocinador.
3. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., terapia de reemplazo con tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
4. Historia previa de inmunodeficiencia; Anticuerpos VIH positivos; Uso actual a largo plazo de corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores.
5. Los sujetos que se sabe que tienen tuberculosis pulmonar (TB) activa y se sospecha que tienen tuberculosis activa deben someterse a un examen clínico para excluirlos; Infección por sífilis activa conocida.
6. Historia conocida de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
7. Historia previa de neumonía no infecciosa/enfermedad pulmonar intersticial que requiera tratamiento con glucocorticoides sistémicos o presencia actual de neumonía no infecciosa.
8. Se producen infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración, que incluyen, entre otras, comorbilidades, sepsis o neumonía grave que requieren hospitalización; Infecciones activas (excluido el tratamiento antiviral para la hepatitis B o C) que hayan recibido tratamiento antiinfeccioso sistémico dentro de las dos semanas anteriores a la primera administración.
9. Sujetos no tratados con hepatitis B activa (HBSAg positivo y ADN-VHB por encima de 1000 copias/ml (200 UI/ml) o por encima del límite inferior de detección, el que sea mayor), para los sujetos con hepatitis B, se requirió terapia anti-VHB durante tratamiento del estudio; sujetos con hepatitis C activa (anticuerpos VHC positivos y niveles de ARN-VHC por encima del límite inferior de detección).
10. Aquellos que tuvieron un procedimiento quirúrgico mayor o un traumatismo mayor dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis, o que tuvieron un plan quirúrgico mayor dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis (a discreción del investigador); Se realizaron procedimientos locales menores (excluyendo cateterismo venoso central mediante venopunción periférica y puerto de acceso venoso implantable) dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis.
11. Presencia conocida de metástasis en el sistema nervioso central (estado estable sin cirugía ni radioterapia), metástasis meníngeas, metástasis en la médula espinal o compresión.
12. Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieran procedimientos de drenaje recurrentes.
13. Actualmente existen comorbilidades no controladas, que incluyen, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (grado 2 y superior según la clasificación funcional de la New York Heart Association), angina inestable, isquemia miocárdica aguda, arritmia mal controlada, cirrosis hepática descompensada, síndrome nefrótico, enfermedad no controlada. trastornos metabólicos, úlcera péptica activa grave o gastritis, enfermedad mental/estado social que puede limitar el cumplimiento de los sujetos con los requisitos de la investigación o afectar su capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito.
14. Historia previa de miocarditis, miocardiopatía y arritmia maligna. Angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad vascular que requiera hospitalización (como un aneurisma aórtico con riesgo de ruptura) u otro deterioro cardíaco (como arritmias mal controladas, isquemia miocárdica) que pueda afectar la evaluación de la seguridad del fármaco del estudio dentro de los 12 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio; Antecedentes de várices gástricas esofágicas, úlceras graves, heridas no cicatrizadas, perforación gastrointestinal, fístula abdominal, obstrucción gastrointestinal relacionada con un tumor, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal aguda en los 6 meses anteriores a la primera dosis; Cualquier evento tromboembólico arterial, NCI CTCAE versión 5.0 Grado 3 o superior, tromboembolismo venoso, isquemia cerebral transitoria, accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva, ocurrió dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis; Exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro del mes siguiente a la primera dosis
15. Historia previa de fístula abdominal o perforación gastrointestinal asociada con terapia anti-VEGF; Los resultados de las imágenes revelaron la invasión de la pared intestinal por una neoplasia durante el cribado.
16. Durante la detección, imágenes o hallazgos clínicos de obstrucción gastrointestinal, incluida la obstrucción incompleta.
17. Historia previa de hemorragia grave o trastornos de la coagulación; Durante la evaluación, las imágenes mostraron que la neoplasia rodeaba los vasos sanguíneos principales o tenía necrosis y cavitación evidentes, y los investigadores creían que la participación en el estudio podría aumentar el riesgo de hemorragia.
18. Las toxicidades de la terapia antitumoral previa no se resolvieron, definidas como toxicidades que no regresaron al grado 0 o 1 de NCI CTCAE versión 5.0, o niveles especificados en los criterios de inclusión/exclusión; Excepto alopecia y secuelas de neurotoxicidad relacionadas con terapia previa con platino. Para los sujetos que desarrollan toxicidad irreversible y no se espera que empeore después de la administración del fármaco del estudio (por ejemplo, pérdida de audición), se puede incluir en el estudio después de consultar con el médico forense. La toxicidad a largo plazo inducida por la radiación en sujetos que, a juicio de los investigadores, no pueden recuperarse, podrá incluirse en el estudio previa consulta con el médico forense.
19. Ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio o planea administrarla durante el período del estudio.
20. Alergia conocida a cualquier componente de cualquier fármaco en investigación, antecedentes conocidos de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.
21. Historial conocido de enfermedad mental, abuso de sustancias, alcohol o drogas.
22. Es mujer embarazada o en periodo de lactancia.
23. Cualquier enfermedad, tratamiento o anomalía en las pruebas de laboratorio anteriores o actuales que puedan confundir los criterios de valoración del estudio, interferir con la participación total de los sujetos en el estudio o que no sea lo mejor para ellos para participar en este estudio.
24. Enfermedades locales o sistémicas causadas por tumores no malignos, o enfermedades o síntomas secundarios a tumores, que pueden conducir a un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia, como reacciones de leucemia similares a tumores (recuento de glóbulos blancos>20 × 109/ L), síntomas de caquexia (se sabe que ha perdido más del 10% del peso corporal en los 3 meses anteriores al cribado), etc.