Et fase II-forsøg med Cadonilimab (AK104) plus kemoterapi hos patienter med tilbagevendende eller fremskreden endometriecancer

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. Patienter skal have haft målbart stadium III, målbart stadium IVA, stadium IVB (med eller uden målbar sygdom) eller recidiverende (med eller uden målbar sygdom) endometriecancer.
3. Alle patienter skulle have histologisk bekræftelse af den oprindelige primære tumor (indsendelse af patologirapport(er) er påkrævet). Patienter med følgende histologiske typer var kvalificerede: endometrioid adenokarcinom, serøst adenokarcinom, dedifferentieret/udifferentieret karcinom, klarcellet adenokarcinom, blandet epitelcarcinom.
4. Patienten kan have modtaget: 1) ingen forudgående kemoterapi til behandling af endometriecancer eller 2) forudgående adjuverende kemoterapi til behandling af endometriecancer (f.eks. paclitaxel/carboplatin alene eller som en del af samtidig kemoterapi og strålebehandling [med eller uden cisplatin ]), eller 3) forudgående strålebehandling til behandling af endometriecancer. Tidligere strålebehandling kan have omfattet bækkenstrålebehandling, udvidet felt-bækken/para-aorta-strålebehandling, intravaginal brachyterapi og/eller palliativ strålebehandling eller 4) forudgående hormonbehandling til behandling af endometriecancer. Disse skal stoppes mindst tre uger før den første dato for undersøgelsesbehandling.
5. Tilbagevendende eller fremskreden endometriecancer, der ikke er egnet til lokal behandling, og fremskreden endometriecancer, der ikke kan tåle strålebehandling.
6. Forudgående antiangiogene behandling er tilladt.
7. At komme sig efter virkningerne af nylig stråling, operation eller kemoterapi: Hvis > 2 uger før undersøgelsesinterventionen, kan du tidligere have modtaget stråling med eller uden strålesensibiliserende kemoterapi. Deltagerne skulle komme sig efter al strålingsrelateret toksicitet, ingen grund til at fortsætte med kortikosteroider og ingen strålingspneumonitis. Til palliativ strålebehandling for sygdom i centralnervesystemet (CNS) (≤2 ugers strålebehandling) blev udvaskning tilladt i 1 uge;
8. Underskrevet Informed Consent Form (ICF).
9. Hos patienter med målbar sygdom er læsioner defineret og overvåget af RECIST v1.1.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
11. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende kriterier:

1) Blodrutineundersøgelsesstandarder for at opfylde: (ingen blodtransfusion inden for 14 dage):

• Hæmoglobin på ≥90 g/L, hvide blodlegemer (WBC) ≥3×109/L, absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L, blodplader ≥100 ×109/L 2) Biokemisk undersøgelse bør opfylde følgende kriterier :
• Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (dog kan patienter med kendt levermetastaser, som har ASAT- eller ALAT-niveau ≤ 5 × ULN, tilmeldes)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance rate ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-formel)
• TSH inden for normale grænser. Hvis TSH ikke er inden for normalområdet på trods af ingen symptomer på skjoldbruskkirteldysfunktion, kræves normalt frit T3、Gratis T4-niveau.

• Plasma cortisol≤ 1 × ULN 3) Urinprotein ≤(+) , eller 24-timers urinproteinkvantificering mindre end 1 g; 4) International standard ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid ≤1,5 ​​uln (medmindre antikoagulerende terapi anvendes på grund af sygdom); 12. Bivirkninger fra enhver tidligere behandling, bortset fra symptomatisk stabil sensorisk neuropati eller alopeci ≤ CTCAE grad 2, er vendt tilbage til ≤ CTCAE grad 1 eller baseline, undtagen anæmi; 13. Kvinder i den fødedygtige alder bør have en negativ serum- eller uringraviditetstest før de får den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; og bør være villig til at bruge én acceptabel prævention (dvs. orale præventionsmidler, kondomer, intrauterine anordninger [IUD'er]) i hele den periode, hvor undersøgelsesbehandlingen er taget, og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

  14. Forventet levetid overstiger 3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt historie med anden malignitet (i de sidste 5 år) undtagen lokaliserede tumorer såsom basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærecarcinom, cervikal carcinom in situ, brystcarcinom in situ, der har gennemgået helbredende behandling og brystkarcinom, der ikke er vendt tilbage i > 3 år efter radikal operation
2. Havde modtaget immunterapi i fortiden, inkluderer det immun checkpoint-hæmmere (såsom anti-PD-1-antistof, anti-PD-L1-antistof, anti-CTLA-4-antistof osv.), immun checkpoint-agonister (såsom ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 antistof osv.), immuncelleterapi osv. Sådanne emner kan optages med sponsorens samtykke.
3. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
4. Tidligere historie med immundefekt; HIV antistof positiv; Nuværende langtidsbrug af systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiva
5. Forsøgspersoner, der vides at have aktiv lungetuberkulose (TB) og mistænkes for at have aktiv TB, skal gennemgå en klinisk undersøgelse for at udelukke dem; Kendt aktiv syfilisinfektion.
6. Kendt historie med allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
7. Tidligere anamnese med ikke-infektiøs lungebetændelse/interstitiel lungesygdom, der kræver systemisk glukokortikoidbehandling eller nuværende tilstedeværelse af ikke-infektiøs lungebetændelse.
8. Alvorlige infektioner opstår inden for 4 uger før den første administration, inklusive men ikke begrænset til følgesygdomme, sepsis eller svær lungebetændelse, der kræver hospitalsindlæggelse; Aktive infektioner (undtagen antiviral behandling af hepatitis B eller C), som har modtaget systemisk anti-infektionsbehandling inden for to uger før den første administration.
9. Ubehandlede forsøgspersoner med aktiv hepatitis B (HBSAg-positiv og HBV-DNA over 1000 kopier/ml (200 IE/ml) eller over den nedre detektionsgrænse, alt efter hvad der er højere), for forsøgspersoner med hepatitis B var anti-HBV-behandling påkrævet under undersøgelse behandling; forsøgspersoner med aktiv hepatitis C (HCV-antistofpositive og HCV-RNA-niveauer over den nedre detektionsgrænse).
10. De, der havde et større kirurgisk indgreb eller et større traume inden for 30 dage før den første dosis, eller som havde en større kirurgisk plan inden for 30 dage efter den første dosis (efter investigatorens skøn); Mindre lokale procedurer (eksklusive central venekateterisering via perifer venepunktur og implanterbar venøs adgangsport) blev udført inden for 3 dage før den første dosis.
11. Kendt tilstedeværelse af metastaser i centralnervesystemet (stabil tilstand uden kirurgi eller strålebehandling), meningeale metastaser, rygmarvsmetastaser eller kompression.
12. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer.
13. Der er i øjeblikket ukontrollerede komorbiditeter, herunder men ikke begrænset til symptomatisk kongestiv hjertesvigt (grad 2 og derover ifølge New York Heart Association funktionelle klassifikation), ustabil angina, akut myokardieiskæmi, dårligt kontrolleret arytmi, dekompenseret levercirrhose, nefrotisk syndrom, ukontrolleret stofskifteforstyrrelser, svær aktiv mavesårsygdom eller gastritis, Psykisk sygdom/social status, der kan begrænse forsøgspersoners overholdelse af forskningskrav eller påvirke deres evne til at give skriftligt informeret samtykke.
14. Tidligere historie med myocarditis, kardiomyopati og ondartet arytmi. Ustabil angina, myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt eller vaskulær sygdom, der kræver hospitalsindlæggelse (såsom aortaaneurisme med risiko for ruptur), eller anden hjerteinsufficiens (såsom dårligt kontrollerede arytmier, myokardieiskæmi), der kan påvirke undersøgelsens lægemiddelsikkerhedsevaluering inden for 12 måneder før første administration af undersøgelseslægemidlet; En historie med esophageal gastriske varicer, alvorlige sår, uhelede sår, gastrointestinal perforation, abdominal fistel, tumorrelateret gastrointestinal obstruktion, intraabdominal absces eller akut gastrointestinal blødning i de 6 måneder før den første dosis; Enhver arteriel tromboembolisk hændelse, NCI CTCAE version 5.0 Grad 3 eller højere, venøs tromboemboli, forbigående cerebral iskæmi, cerebrovaskulær ulykke, hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati, forekom inden for 6 måneder før den første dosis; Akut forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom inden for 1 måned efter første dosis
15. Tidligere abdominal fistel eller gastrointestinal perforation forbundet med anti-VEGF-terapi; billeddannelsesresultaterne afslørede invasionen af ​​tarmvæggen af ​​neoplasmer under screening.
16. Under screening, billeddannelse eller kliniske fund af gastrointestinal obstruktion, herunder ufuldstændig obstruktion.
17. Tidligere alvorlige blødninger eller koagulationsforstyrrelser; under screening viste billeddannelse, at neoplasmaet omgav større blodkar eller havde tydelig nekrose og kavitation, og efterforskerne mente, at deltagelse i undersøgelsen kunne øge risikoen for blødning.
18. Toksiciteter fra tidligere antitumorbehandling forsvandt ikke, defineret som toksiciteter, der ikke vendte tilbage til grad 0 eller 1 af NCI CTCAE version 5.0, eller niveauer specificeret i inklusions-/eksklusionskriterierne; Bortset fra alopeci og følgesygdomme af neurotoksicitet relateret til tidligere platinbehandling. For forsøgspersoner, der udvikler irreversibel toksicitet og ikke forventes at forværres efter administration af undersøgelseslægemidlet (EG, høretab), kan det inkluderes i undersøgelsen efter samråd med lægen. Langvarig strålingsinduceret toksicitet hos forsøgspersoner, som efter efterforskernes vurdering ikke kan komme sig, kan indgå i undersøgelsen efter samråd med lægen.
19. Har modtaget en levende virusvaccine inden for 30 dage før første administration af forsøgslægemidlet eller planlægger at blive administreret i undersøgelsesperioden.
20. Kendt allergi over for enhver komponent af ethvert forsøgslægemiddel, kendt historie med alvorlig overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer.
21. Kendt historie med psykisk sygdom, stofmisbrug, alkohol- eller stofmisbrug.
22. Er gravid, ammende kvinder.
23. Enhver tidligere eller nuværende sygdom, behandling eller laboratorietestabnormitet, der kan forvirre undersøgelsens endepunkter, forstyrre forsøgspersoners fulde deltagelse i undersøgelsen eller måske ikke er i deres bedste interesse for at deltage i denne undersøgelse.
24. Lokale eller systemiske sygdomme forårsaget af ikke-maligne tumorer eller sygdomme eller symptomer sekundære til tumorer, som kan føre til højere medicinsk risiko og/eller usikkerhed i overlevelsesevaluering, såsom tumorlignende leukæmi-reaktioner (hvide blodlegemer >20 × 109/ L), symptomer på kakeksi (kendt at have tabt mere end 10 % af kropsvægten i de 3 måneder før screening) osv.