Studie talquetamabu pro lidi s mnohočetným myelomem, kteří podstoupili terapii BCMA CAR T-buňkami

Kritéria pro zařazení:

• Pacient s mnohočetným myelomem, který byl dříve léčen IMID, PI a CD38 monoklonální protilátkou
• Obdrželi léčbu pomocí ide-cel buněčné terapie BCMA CART schváleného FDA během 1–3 měsíců před zařazením
• Sérový monoklonální protein < 0,5 gm/dl; 24hodinový monoklonální protein v moči < 200 mg; a sérum zahrnovalo volné lehké řetězce < 10 mg/dl
• Žádný důkaz progrese onemocnění na základě kritérií IMWG
• ≥18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Obnoveno na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu jakékoli nehematologické toxicity v důsledku předchozí léčby, s výjimkou neuropatie stupně 2 a alopecie stupně 2.
• Žádný důkaz probíhajícího syndromu uvolňování cytokinů jakéhokoli stupně nebo neurotoxicity zprostředkované imunitními efektorovými buňkami
• Žádné další terapie myelomu po buněčné terapii CART
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm^3 bez podpory růstovým faktorem po dobu 7 dnů pro G-CSF nebo GM-CSF a po dobu 14 dnů pro pegylovaný GCSF před laboratorním testem.
• Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm^3 (bez transfuze krevních destiček nebo použití agonisty trombopoetinového receptoru v předchozích 7 před laboratorním testem). Počet krevních destiček ≥ 50 000/mm^3 je přijatelný, pokud byl počet před lymfodepleční chemoterapií pro předchozí terapii CAR T buňkami < 75 000.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl (bez podpory transfuze červených krvinek nebo použití erytropoetinu do 7 dnů od laboratorního testu).
• Clearance kreatininu (CrCl)/odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 30 ml/min, měřeno 24hodinovým hodnocením moči nebo odhadnuté pomocí CKD-EPI2021.
• Nasycení vzduchu v místnosti kyslíkem ≥ 92 %.

• Funkce jater:

  • Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN)
  • Celkový bilirubin v séru ≤ 2 x ULN; s výjimkou účastníků s vrozenou bilirubinémií, jako je Gilbertův syndrom (v tomto případě je vyžadován přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN).
• Mezinárodní poměr (INR) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 x ULN
• Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory ≥ 45 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA).
• Ochota a schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu

• Pacientky ve fertilním věku (FCBP) musí:

  • Mít při screeningu negativní vysoce citlivý těhotenský test na β-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru (<5 IU/ml) a negativní těhotenský test v moči nebo séru do 24 hodin před první dávkou studovaného léku.
  • Praktikování vysoce účinné, nejlépe na uživateli nezávislé metody antikoncepce (míra selhání < 1 % ročně při důsledném a správném používání) a souhlasí s tím, že zůstane u vysoce účinné metody během užívání studovaného léku a do 100 dnů po poslední dávce.
  • Souhlaste s těhotenským testem (sérum nebo moč) do 100 dnů po posledním podání studovaného léku.
  • Souhlaste s používáním další antikoncepční metody kromě výše uvedených požadavků
  • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) pro účely asistované reprodukce během studie a minimálně 100 dnů po poslední dávce studovaného léku.
  • Souhlasíte s tím, že se zdržíte kojení od screeningu alespoň 6 měsíců po poslední dávce talquetamabu

• Mužští pacienti musí:

  • Souhlaste s tím, že budete během studie a 100 dní po poslední dávce studovaného léku používat kondom při jakékoli činnosti, která umožňuje průchod ejakulátu jiné osobě. Mužské subjekty by měly být rovněž informovány o výhodách používání vysoce účinné metody antikoncepce pro partnerku, protože kondom může prasknout nebo prosakovat.
  • Muži musí souhlasit s tím, že během studie a alespoň 100 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku nebudou darovat sperma za účelem reprodukce.
• Musí podepsat ICF (nebo jejich právně přijatelný zástupce musí podepsat), že účastník rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se studie zúčastnit.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí nebo souběžné vystavení kterékoli z následujících akcí ve stanoveném časovém rámci před registrací:

  • Absolvoval jakoukoli předchozí terapii zaměřenou na GRPRC5D
  • Terapie přesměrováním T-buněk (například terapie protilátkami nebo BiTE) do 3 měsíců
  • Zkoušená vakcína jiná než vakcína SARS CoV-2 schválená/použitá na základě nouzového schválení do 4 týdnů
  • Živá, atenuovaná vakcína do 4 týdnů.
  • Léčba monoklonálními protilátkami do 21 dnů (s výjimkou monoklonálních protilátek COVID)
  • Cytotoxická terapie do 21 dnů
  • PI terapie do 14 dnů
  • IMiD léčba agentem do 14 dnů
  • Radioterapie do 14 dnů nebo fokální ozařování do 7 dnů
  • Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) do 14 dnů
  • Plazmaferéza do 14 dnů

• Obdrželi jste některou z následujících možností:

  • Alogenní SCT během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. Účastníci, kteří dostali alogenní transplantaci, musí během 6 týdnů před zahájením podávání studijní léčby vynechat veškeré imunosupresivní léky bez známek reakce štěpu proti hostiteli.
  • Autologní SCT během 12 týdnů před zahájením podávání studijní léčby
• Maximální kumulativní dávka kortikosteroidů ≥ 140 mg prednisonu nebo ekvivalentu během 14denního období před první dávkou studovaného léčiva (nezahrnuje medikaci před léčbou).
• Předchozí transplantace orgánů vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu
• Anamnéza krvácení ≥ 2. stupně do 30 dnů od zařazení
• Pacient vyžadující pokračující léčbu chronickým terapeutickým dávkováním antikoagulancií (např. Warfarin, nízkomolekulární heparin, inhibitory faktoru Xa) může být zařazen se souhlasem PI.
• Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, záchvat, paréza, afázie, mrtvice, subarachnoidální krvácení nebo jiné krvácení do CNS, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, organický mozkový syndrom nebo psychóza. Kromě toho budou vyloučeni všichni pacienti s meningeálním nebo CNS postižením MM.
• Se současnou Waldenstromovou makroglobulinémií, POEMS (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny), aktivní leukémií plazmatických buněk nebo klinicky významnou amyloidózou
• Anamnéza městnavého srdečního selhání (CHF) třídy III nebo IV nebo těžké neischemické kardiomyopatie, nestabilní nebo špatně kontrolované anginy pectoris, infarktu myokardu nebo hemodynamicky významné ventrikulární arytmie během předchozích 6 měsíců před zařazením
• Aktivní klinicky významné autoimunitní onemocnění, definované jako anamnéza vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu a s přetrvávajícím rizikem možné exacerbace onemocnění. Potenciálně vhodní jsou pacienti s autoimunitním onemocněním štítné žlázy, astmatem nebo omezenými kožními projevy v anamnéze. Pacienti s akutní nebo chronickou GVHD v anamnéze jsou potenciálně vhodní, pokud užívají minimální imunosupresiva, jak bylo definováno výše.
• Séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV-1). Akutní hepatitida A. Séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Jedinci s vyřešenou infekcí (tj. jedinci, kteří jsou HBsAg negativní s protilátkami proti celkovému jádrovému antigenu hepatitidy B [Anti-HBc] s přítomností povrchových protilátek proti hepatitidě B [Anti-HBs] nebo bez nich) musí být vyšetřeni pomocí polymerázového řetězce v reálném čase reakce (PCR) měření hladin HBVDNA. Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. VÝJIMKA: Subjekty se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita Anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testovány na HBV DNA pomocí PCR. Aktivní infekce hepatitidy C měřená pozitivním testováním RNA viru hepatitidy C (HCV). Subjekty s anamnézou pozitivity protilátek proti viru hepatitidy C musí podstoupit testování HCV-RNA
• Předchozí malignity kromě resekovaného bazaliomu nebo léčeného karcinomu in situ. Rakovina léčená s léčebným záměrem méně než 5 let před zápisem nebude povolena, pokud nebude schválena PI. Rakovina léčená s léčebným záměrem delším než 5 let před zápisem je povolena.

• Myelodysplastický syndrom nebo aktivní malignity (tj. progredující nebo vyžadující změnu léčby v posledních 24 měsících) jiné než relabující/refrakterní mnohočetný myelom. Jediné povolené výjimky jsou:

  • Svalový neinvazivní karcinom močového měchýře léčený během posledních 24 měsíců, který je považován za zcela vyléčený
  • Rakovina kůže (nemelanomová nebo melanomová) léčená během posledních 24 měsíců, která se považuje za zcela vyléčenou.
  • Neinvazivní karcinom děložního čípku léčený během posledních 24 měsíců, který je považován za zcela vyléčený
  • Lokalizovaný karcinom prostaty (N0M0):
  • S Gleasonovým skóre ≤6, léčeni během posledních 24 měsíců nebo neléčení a pod dohledem
  • S Gleasonovým skóre 3+4, který byl léčen > 6 měsíců před úplným screeningem studie a má velmi nízké riziko recidivy
  • Anamnéza lokalizovaného karcinomu prostaty a užívání androgenní deprivační terapie, u nichž se předpokládá velmi nízké riziko recidivy.
  • Karcinom prsu: adekvátně léčený lobulární karcinom in situ nebo duktální karcinom in situ, nebo anamnéza lokalizovaného karcinomu prsu a užívání antihormonálních látek, u nichž se předpokládá velmi nízké riziko recidivy
  • Další malignita, která je považována za vyléčenou s minimálním rizikem recidivy.
• Pacientky, které kojí nebo plánují otěhotnět během účasti ve studii nebo do 100 dnů po poslední dávce terapie.
• Účastník plánuje zplodit dítě během zařazení do této studie nebo do 100 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla.
• Závažná zdravotní nebo psychiatrická onemocnění pravděpodobně naruší účast na této klinické studii
• Nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce (v současnosti užívající léky as progresí nebo bez klinického zlepšení) v době zařazení.
• Akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění vyžadující domácí oxygenoterapii
• Neochota nebo neschopnost poskytnout informovaný souhlas
• Neschopnost nebo ochotu vrátit se do centra za účelem léčby a sledování