Talquetamab 对接受 BCMA CAR T 细胞治疗的多发性骨髓瘤患者的研究

纳入标准：

• 先前接受过 IMID、PI 和 CD38 单克隆抗体治疗的多发性骨髓瘤患者
• 入组前 1-3 个月内接受过 FDA 批准的 BCMA CART 细胞疗法 ide-cel 的治疗
• 血清单克隆蛋白< 0.5 gm/dL； 24小时尿单克隆蛋白<200毫克；血清涉及的游离轻链 < 10 mg/dL
• 根据 IMWG 标准，没有疾病进展的证据
• 签署知情同意书时年龄≥18岁。
• ECOG 表现状态为 0 或 1
• 由于之前的治疗，恢复到 1 级或任何非血液学毒性的基线，不包括 2 级神经病变和 2 级脱发。
• 没有证据表明存在任何级别的细胞因子释放综合征或免疫效应细胞介导的神经毒性
• CART 细胞治疗后无需额外的骨髓瘤治疗
• 在实验室测试前，G-CSF 或 GM-CSF 的绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1,000/mm^3（无生长因子支持）7 天，聚乙二醇化 GCSF 14 天。
• 血小板计数≥75,000/mm^3（在实验室检查前7次未输注血小板或使用血小板生成素受体激动剂）。 如果先前 CAR T 细胞疗法的淋巴细胞清除化疗计数 < 75,000，则血小板 ≥ 50,000/mm^3 是可以接受的。
• 血红蛋白 ≥ 8 g/dL（实验室检查后 7 天内没有红细胞输注支持或促红细胞生成素）。
• 肌酐清除率 (CrCl)/估计肾小球滤过率 (eGFR) ≥ 30 mL/min，通过 24 小时尿液评估测量或通过 CKD-EPI2021 估计。
• 室内空气中氧饱和度 ≥ 92%

• 肝功能：

  • 血清天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)
  • 血清总胆红素≤2×ULN；患有先天性胆红素血症的参与者除外，例如吉尔伯特综合征（在这种情况下，需要直接胆红素≤1.5 x ULN）。
• 国际比率 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT) < 1.5 x ULN
• 心脏功能：超声心动图（ECHO）或多门控采集扫描（MUGA）显示左心室射血分数≥45%。
• 愿意并且能够遵守考察访问时间表和其他协议要求

• 有生育能力的女性患者 (FCBP) 必须：

  • 筛选时高敏血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验 (<5 IU/mL) 呈阴性，并且在首次服用研究药物前 24 小时内尿液或血清妊娠试验呈阴性。
  • 采取高效、最好不依赖于使用者的避孕方法（如果一致且正确使用，每年的失败率<1%），并同意在接受研究药物期间直至最后一次给药后 100 天继续采用高效的方法。
  • 同意在最后一次研究药物给药后 100 天内进行妊娠检测（血清或尿液）。
  • 除上述要求外，同意使用其他避孕方法
  • 同意在研究期间以及最后一次服用研究药物后至少 100 天内不捐献卵子（卵子、卵母细胞）用于辅助生殖。
  • 同意在最后一次服用他克他单抗后至少 6 个月内停止母乳喂养

• 男性患者必须：

  • 同意在研究期间以及最后一次服用研究药物后 100 天内从事任何允许射精到另一个人的活动时佩戴安全套。 还应告知男性受试者使用高效避孕方法对女性伴侣的好处，因为避孕套可能会破裂或泄漏。
  • 男性必须同意在研究期间以及接受最后一剂研究药物后至少 100 天内不捐献精子用于生殖目的。
• 必须签署 ICF（或其合法可接受的代表必须签署），表明参与者了解研究的目的和所需的程序，并愿意参与研究。

排除标准：

• 在注册前的指定时间范围内先前或同时接触过以下任何一种情况：

  • 之前接受过任何 GRPRC5D 定向治疗
  • 3 个月内 T 细胞重定向疗法（例如抗体疗法或 BiTE）
  • 4 周内紧急批准批准/使用的非 SARS CoV-2 疫苗的研究疫苗
  • 4 周内接种减毒活疫苗。
  • 21天内单克隆抗体治疗（新冠单克隆抗体除外）
  • 21天内细胞毒治疗
  • 14天内PI治疗
  • 14 天内 IMiD 药物治疗
  • 14天内放疗或7天内局部放疗
  • 14 天内进行大手术（由研究者定义）
  • 14天内血浆置换

• 收到以下任一信息：

  • 在第一次研究治疗剂量前 6 个月内进行的同种异体 SCT。 接受同种异体移植的参与者必须在开始研究治疗前 6 周内停止使用所有免疫抑制药物，并且没有出现移植物抗宿主病的迹象。
  • 研究治疗开始前 12 周内进行的自体 SCT
• 在首次服用研究药物之前的 14 天内，皮质类固醇的最大累积剂量≥140 mg 泼尼松或同等剂量（不包括治疗前药物）。
• 既往器官移植需要全身免疫抑制治疗
• 入组后 30 天内有 ≥ 2 级出血史
• 需要持续接受长期、治疗性剂量的抗凝剂（例如华法林、低分子量肝素、因子 Xa 抑制剂）治疗的患者，经 PI 批准即可入组。
• 有临床相关中枢神经系统病理病史或存在，例如癫痫、癫痫发作、偏瘫、失语症、中风、蛛网膜下腔出血或其他中枢神经系统出血、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、器质性脑综合征或精神病。 此外，任何脑膜或中枢神经系统受累的多发性骨髓瘤患者也将被排除。
• 并发华氏巨球蛋白血症、POEMS（多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤变化）、活动性浆细胞白血病或临床上显着的淀粉样变性
• 入组前 6 个月内有 III 级或 IV 级充血性心力衰竭 (CHF) 或严重非缺血性心肌病、不稳定或控制不佳的心绞痛、心肌梗死或血流动力学显着的室性心律失常病史
• 具有临床意义的活动性自身免疫性疾病，定义为需要全身免疫抑制治疗的病史，并且存在潜在疾病恶化的持续风险。 有自身免疫性甲状腺疾病、哮喘或有限皮肤表现病史的患者可能符合资格。 有急性或慢性 GVHD 病史的患者如果使用先前定义的最少免疫抑制剂，则可能符合资格。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 血清阳性。 急性甲型肝炎。乙型肝炎血清阳性（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）。 感染已解决的受试者（即 HBsAg 阴性且具有乙型肝炎总核心抗原 [Anti-HBc] 抗体且存在或不存在乙型肝炎表面抗体 [Anti-HBs] 的受试者）必须使用实时聚合酶链进行筛查HBVDNA 水平的反应（PCR）测量。 PCR 呈阳性的人将被排除在外。 例外：血清学结果提示接种过 HBV 疫苗（抗 HBs 阳性作为唯一血清学标记）且已知既往 HBV 疫苗接种史的受试者无需通过 PCR 检测 HBV DNA。 通过丙型肝炎病毒 (HCV)-RNA 检测呈阳性来测量活动性丙型肝炎感染。 有丙型肝​​炎病毒抗体阳性史的受试者必须接受HCV-RNA检测
• 既往患有恶性肿瘤，但已切除的基底细胞癌或已治疗的原位癌除外。 除非获得 PI 批准，否则不允许在入组前 5 年以内进行癌症治疗。 允许在入组前 5 年以上进行癌症治疗。

• 除复发/难治性多发性骨髓瘤外，骨髓增生异常综合征或活动性恶性肿瘤（即在过去 24 个月内进展或需要改变治疗）。 唯一允许的例外是：

  • 过去 24 个月内接受过治疗且被视为完全治愈的非肌层浸润性膀胱癌
  • 在过去 24 个月内接受过治疗的皮肤癌（非黑色素瘤或黑色素瘤）被认为已完全治愈。
  • 过去 24 个月内接受过治疗的非浸润性宫颈癌被视为完全治愈
  • 局限性前列腺癌 (N0M0)：
  • 格里森评分≤6，在过去 24 个月内接受过治疗，或未经治疗且正在接受监测
  • 格里森评分为 3+4，在全面研究筛选前已接受治疗 > 6 个月，并且被认为复发风险非常低
  • 有局限性前列腺癌病史并接受雄激素剥夺治疗，被认为复发风险非常低。
  • 乳腺癌：经过充分治疗的小叶原位癌或导管原位癌，或局部乳腺癌病史并接受抗激素药物治疗，并且被认为复发风险非常低
  • 其他被认为可以治愈且复发风险最小的恶性肿瘤。
• 在参与研究期间或直到最后一剂治疗后 100 天期间正在母乳喂养或打算怀孕的女性患者。
• 参与者计划在参加本研究期间或在最后一剂研究治疗后 100 天内生育孩子。
• 已知对任何研究药物、其类似物或任何药物的各种配方中的赋形剂过敏或超敏反应。
• 严重的精神疾病可能会干扰参与本临床研究
• 入组时未受控制的细菌、病毒或真菌感染（目前正在服用药物且病情进展或无临床改善）。
• 需要家庭氧疗的急性弥漫性浸润性肺病
• 不愿意或无法提供知情同意
• 无法或不愿返回中心接受治疗及跟进