Klinická studie k vyhodnocení bezpečnosti, účinnosti a imunitních reakcí po očkování výzkumnou vakcínou proti malárii na bázi RNA

Kritéria pro zařazení:

Část A a B:

• Poskytněte informovaný souhlas podpisem a datováním formuláře informovaného souhlasu (ICF) před zahájením jakýchkoli postupů specifických pro studii.
• Jsou ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, omezení životního stylu a další požadavky studie. To znamená, že jsou schopni porozumět pokynům souvisejícím se zkoušením a dodržovat je.
• Jsou ve věku 18 až 55 (část A) a 18 až 50 (část B) let, mají index tělesné hmotnosti vyšší než 18,5 kg/m^2 a nižší než 35 kg/m^2 a při návštěvě 0 váží alespoň 45 kg.

• Jsou zdraví, podle klinického úsudku zkoušejícího na základě údajů o anamnéze hlášených dobrovolníky a fyzikálního vyšetření, 12svodového elektrokardiogramu (EKG), vitálních funkcí a výsledků klinických laboratorních testů při návštěvě 0.

  • Poznámka: Mohou být zahrnuti zdraví dobrovolníci s již existujícím stabilním onemocněním (např. obezita, hypertenze), definovaným jako onemocnění nevyžadující významnou změnu v terapii nebo hospitalizaci pro zhoršení onemocnění během 90 dnů před návštěvou 0.
• Souhlasíte s tím, že se nezapíšete do další studie s IMP počínaje návštěvou 0 a do 12 týdnů po obdržení dávky 3 (návštěva 19, část A) nebo do 28 dnů po obdržení ČHMÚ (část B).
• Necestovali a souhlasím s tím, že nebudu cestovat do oblasti s endemickým výskytem malárie, jak je definováno v Centrech pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) od 6. měsíce před návštěvou 0 a nepřetržitě do 28 dnů po podání dávky 3 (návštěva 18, část A) nebo 28 dnů po ČHMÚ (část B).
• Negativní výsledek krevního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) -1 a -2 při návštěvě 0.
• Negativní výsledek testu povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při návštěvě 0 a negativní výsledky protilátek proti viru hepatitidy C (anti-HCV) nebo negativní výsledek testu HCV polymerázové řetězové reakce (PCR), pokud je anti-HCV pozitivní při návštěvě 0.
• Dobrovolnice ve fertilním věku (VOCBP), které mají negativní výsledek těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru při návštěvě 0 a negativní výsledky těhotenského testu v moči před každým podáním IMP. Dobrovolnice narozené ženám, které jsou postmenopauzální nebo trvale sterilizované, nebudou považovány za VOCBP.
• VOCBP, kteří souhlasí s praktikováním vysoce účinné formy antikoncepce počínaje návštěvou 0 a nepřetržitě do 90 dnů po podání dávky 3 (část A) nebo nebo 60 dnů po ČHMÚ (část B).
• VOCBP, kteří souhlasí s tím, že nebudou darovat ani kryokonzervovat vajíčka (vajíčka, oocyty) pro účely asistované reprodukce během pokusu, počínaje návštěvou 0 a nepřetržitě do 90 dnů po podání dávky 3 (část A) nebo 60 dnů po ČHMÚ (část B).
• Muži, kteří neprodělali vazektomii a jsou sexuálně aktivní s partnerkami ve fertilním věku a kteří souhlasí s používáním kondomů a praktikováním vysoce účinné formy antikoncepce se svými sexuálními partnerkami ve fertilním věku během zkoušky, počínaje návštěvou 0 a nepřetržitě až do 90. dnů po podání Dávky 3 (část A) nebo 60 dnů po ČHMÚ (část B).
• Muži, kteří jsou ochotni zdržet se dárcovství spermatu, počínaje návštěvou 0 a nepřetržitě do 90 dnů po podání dávky 3 (část A) nebo 60 dnů po ČHMÚ (část B).

Pouze část B:

• Po ČHMÚ jsou ochotni zdržet se dárcovství krve po dobu 3 let.
• Po ČHMÚ jsou ochotni absolvovat kurativní antimalarickou léčbu.
• Jsou dosažitelní (24/7) telefonicky v období mezi ČHMÚ a koncem zkušebního období.

Kritéria vyloučení:

Část A a B:

• Anamnéza Plasmodium parasitemia (jakéhokoli druhu) na základě lékařské anamnézy hlášené dobrovolníky.
• Předchozí pobyt po dobu ≥ 6 měsíců nepřetržitě v oblasti endemické malárie, jak je definováno v CDC (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) kdykoli během jejich života.
• Kojení nebo úmysl otěhotnět nebo zplodit děti počínaje návštěvou 0 a nepřetržitě do 90 dnů po podání dávky 3 (část A) a 60 dnů po podání ČHMÚ (část B).
• Anamnéza jakýchkoli závažných nežádoucích reakcí na vakcíny nebo složky vakcíny, jako jsou lipidy, včetně anamnézy anafylaxe a souvisejících příznaků, jako je kopřivka, dýchací potíže, angioedém a/nebo bolest břicha. (Není vyloučeno z účasti: dobrovolník, který měl v dětství anafylaktický nežádoucí účinek na vakcínu proti pertusi).

• Aktuální nebo anamnéza následujících zdravotních stavů:

  1. Nekontrolovaná nebo středně závažná nebo závažná respirační onemocnění (např. astma, chronická obstrukční plicní nemoc); příznaky závažnosti astmatu, jak jsou definovány ve zprávě panelu expertů amerického Národního programu vzdělávání a prevence astmatu, 2020 – např. vyloučit dobrovolníka, který:

     • Používá krátkodobě působící záchranný inhalátor (typicky beta 2 agonista) denně, popř
     • Užívá vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů (podle American Academy of Allergy Asthma & Immunology), popř.

     • V minulém roce došlo k některé z následujících akcí:

       • Více než jedna exacerbace symptomů léčených perorálními/parenterálními kortikosteroidy
       • Nutná hospitalizace nebo intubace pro astma.
  2. Diabetes mellitus typu 1 nebo typu 2 v anamnéze, včetně případů kontrolovaných samotnou dietou nebo zvýšeným hemoglobinem A1C (HbA1c) ≥ 6,5 % při screeningu (nevyloučeno: izolovaný gestační diabetes v anamnéze).

  3. Hypertenze:

     • Pokud má osoba v anamnéze hypertenzi nebo zvýšený krevní tlak zjištěný během screeningu, vylučte krevní tlak, který není dobře kontrolován. Dobře kontrolovaný krevní tlak je definován jako trvale ≤ 140 mm Hg systolický a ≤ 90 mm Hg diastolický, s léky nebo bez nich, pouze s izolovanými krátkými případy vyšších hodnot, které musí být ≤ 150 mm Hg systolický a ≤ 100 mm Hg diastolický při screening a zápis.
  4. Malignita do 5 let od screeningu, s výjimkou lokalizované bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže.
  5. Jakákoli současná nebo anamnéza kardiovaskulárních onemocnění, např. myokarditida, perikarditida, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatie nebo klinicky významné arytmie (pouze v části A: pokud takové onemocnění není podle posouzení zkoušejícího považováno za relevantní pro účast v této studii) . Navíc u části B důkaz vyššího než 10% pětiletého kardiovaskulárního rizika nelaboratorní metodou.
  6. Abnormální screeningové EKG (tj. ukazující korigovaný QT interval pomocí Fridericie (QTcF) >150 ms; významné změny vlny ST-T svědčící pro ischemii myokardu nebo pro akutní infarkt myokardu nebo infarktu myokardu neurčitého věku; hypertrofii levé komory; jakoukoli nesinusovou rytmus včetně izolovaných předčasných komorových kontrakcí, kompletní blokáda pravého nebo levého raménka [QRS >120 ms], atrioventrikulární blokáda druhého nebo třetího stupně [AV]); nebo jiné klinicky významné abnormality na EKG podle uvážení zkoušejícího.
  7. Porucha krvácení diagnostikovaná lékařem (např. nedostatek faktoru, koagulopatie nebo porucha krevních destiček vyžadující zvláštní opatření).
  8. Záchvatová porucha: Záchvat(y) v anamnéze během posledních tří let nebo užíval léky k prevenci nebo léčbě záchvatů kdykoli během posledních 3 let.
• Zdokumentované závažné psychiatrické onemocnění, včetně bipolární poruchy, velké depresivní poruchy, schizofrenie, autismu a poruchy pozornosti s hyperaktivitou, které by podle uvážení zkoušejícího mohlo narušovat účast a sledování, jak je uvedeno ve studii.

• Následující onemocnění spojená s imunitní dysregulací:

  • Primární imunodeficience.
  • Transplantace solidních orgánů nebo kostní dřeně v anamnéze.
  • Asplenie: jakýkoli stav vedoucí k absenci funkční sleziny.
  • V současné době existující nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění včetně autoimunitního onemocnění štítné žlázy, roztroušené sklerózy, psoriázy atd.
• Předchozí vakcinace schválenou nebo testovanou vakcínou proti malárii kdykoli nebo kdy jste se účastnili provokační studie lidské malárie.
• Příjem jakéhokoli hodnoceného produktu do 28 dnů před návštěvou 0.

• Jakékoli plánované nezkušební očkování počínaje návštěvou 0 a nepřetržitě do návštěvy 18 (28 dnů po dávce 3) (část A) a 28 dnů po ČHMÚ (návštěva 31) (část B).

  • Poznámka: Očkování proti sezónní chřipce a Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) je povoleno; měly by však být podávány alespoň 14 dní před nebo 28 dní po jakémkoli podání IMP nebo ČHMÚ. Nouzové očkování, jako je tetanus, je povoleno, pokud je to lékařsky indikováno.
• Přijaté krevní/plazmatické produkty, monoklonální protilátky nebo imunoglobulin během 120 dnů před návštěvou 1 nebo plánované podání počínaje návštěvou 0 a nepřetržitě do návštěvy 21 (část A) a 28 dnů po ČHMÚ (návštěva 31) (část B).
• Absolvoval léčbu alergie s injekcemi antigenu během 28 dnů před a po každé aplikaci IMP (část A a B) nebo 28 dnů před a po ČHMÚ (pouze část B).
• Současná nebo plánovaná léčba imunosupresivní terapií, včetně systémových kortikosteroidů (pokud jsou systémové kortikosteroidy podávány po dobu ≥14 dnů v dávce ≥20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) počínaje návštěvou 0 a nepřetržitě až do návštěvy 18 (28 dní po dávce 3 ) (část A) nebo do návštěvy 31 (28 dní po ČHMÚ) (část B). Intraartikulární, intraburzální nebo topické (kůže nebo oči) kortikosteroidy jsou povoleny.
• mít v anamnéze zneužívání alkoholu nebo drogové závislosti během 1 roku před návštěvou 0 nebo mít v anamnéze (během posledních 5 let) zneužívání návykových látek, což by podle názoru zkoušejícího mohlo ohrozit jejich pohodu, pokud se účastní studie nebo které by mohly zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení.
• Jakýkoli existující stav, který může ovlivnit injekci vakcíny a/nebo hodnocení lokálních reakcí v místě vpichu, např. tetování, těžké jizvy atd.
• Jsou zranitelní jedinci podle definice E6 Mezinárodní rady pro harmonizaci (ICH), tj. jsou jedinci, jejichž ochota dobrovolně se zúčastnit klinického hodnocení může být nepatřičně ovlivněna očekáváním, ať už oprávněným či ne, o výhodách spojených s účastí nebo odvetou? odpověď od vyšších členů hierarchie v případě odmítnutí účasti.
• Jakákoli laboratorní hodnota screeningové hematologie a/nebo biochemie krve, která splňuje definici abnormality stupně ≥2 nebo abnormality stupně 1 podle uvážení zkoušejícího při návštěvě 0. Mohou být zváženi jedinci s abnormálními, ale klinicky nevýznamnými parametry, které nejsou zahrnuty v pokynech k toxicitě způsobilé podle uvážení vyšetřovatele.

Pouze část B:

• Jakékoli závažné nežádoucí reakce na atovachon/proguanil nebo artemether/lumefantrin v anamnéze, včetně, ale bez omezení, anafylaxe a souvisejících příznaků, jako je kopřivka, dýchací potíže, angioedém a/nebo bolest břicha.
• Současná nebo plánovaná léčba jakýmkoli lékem, který má antimalarickou aktivitu (včetně, ale bez omezení na, artemisininy, TMP-SMX, meflochin, chlorochin, hydroxychlorochin, atovachon, tetracyklinová antibiotika, makrolidová antibiotika, chinolonová antibiotika nebo klindamycin) během 28 dnů před a po plánované ČHMÚ.
• Mít v anamnéze jakékoli SAE atovachon/proguanil a artemether/lumefantrin.
• Současné nebo plánované užívání léků způsobujících lékové interakce s atovachon-proguanilem nebo kombinovanou terapií na bázi artemisininu (včetně, ale bez omezení na cimetidin, metoklopramid, antacida a kaolin) během 28 dnů před a po plánovaném ČHMÚ.
• Srpkovitá anémie.