Kliininen tutkimus turvallisuuden, tehokkuuden ja immuunivasteiden arvioimiseksi rokotuksen jälkeen tutkivalla RNA-pohjaisella malariarokotteella

Sisällyttämiskriteerit:

Osa A ja B:

• ovat antaneet tietoisen suostumuksen allekirjoittamalla ja päivämäärällä tietoisen suostumuksen lomakkeen (ICF) ennen minkään tutkimuskohtaisen menettelyn aloittamista.
• Haluavat ja pystyvät noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotutkimuksia, elämäntaparajoituksia ja muita kokeen vaatimuksia. Tämä sisältää sen, että he pystyvät ymmärtämään ja noudattamaan kokeeseen liittyviä ohjeita.
• Ovat 18-55-vuotiaita (osa A) ja 18-50 (osa B)-vuotiaita, heidän painoindeksinsä on yli 18,5 kg/m^2 ja alle 35 kg/m^2 ja painavat vähintään 45 kg vierailulla 0.

• Ovat terveitä, tutkijan kliinisen arvion perusteella vapaaehtoisten raportoimien sairaushistoriatietojen ja fyysisen tutkimuksen, 12-kytkentäisen EKG:n, elintoimintojen ja kliinisten laboratoriotestien tulosten perusteella käynnillä 0.

  • Huomautus: Terveet vapaaehtoiset, joilla on ennestään stabiili sairaus (esim. liikalihavuus, verenpainetauti), joka määritellään sairaudeksi, joka ei vaadi merkittävää hoitomuutosta tai sairaalahoitoa taudin pahenemisen vuoksi 90 päivän aikana ennen käyntiä 0.
• Sitoudu olemaan ilmoittautumatta toiseen IMP-tutkimukseen alkaen käynnistä 0 ja 12 viikkoa annoksen 3 saamisen jälkeen (käynti 19, osa A) tai 28 päivään CHMI:n saamisen jälkeen (osa B).
• Eivät ole matkustaneet ja suostuvat olemaan matkustamatta malariaendeemiselle alueelle taudintorjunta- ja ehkäisykeskusten (CDC) (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) määrittelemällä tavalla 6. päivästä alkaen. kuukautta ennen käyntiä 0 ja jatkuvasti 28 päivää annoksen 3 saamisen jälkeen (käynti 18, osa A) tai 28 päivää CHMI:n jälkeen (osa B).
• Negatiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -1 ja -2 -veritestitulos vierailulla 0.
• Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) -testitulos käynnillä 0 ja negatiivinen hepatiitti C -viruksen (anti-HCV) vasta-aine tai negatiivinen HCV-polymeraasiketjureaktio (PCR) -testitulos, jos anti-HCV on positiivinen käynnillä 0.
• Hedelmällisessä iässä olevat vapaaehtoiset (VOCBP), joilla on negatiivinen seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiinin (β-HCG) raskaustesti vierailulla 0 ja negatiivinen virtsaraskaustesti ennen jokaista IMP-antoa. Naisilla syntyneitä vapaaehtoisia, jotka ovat postmenopausaalisilla tai pysyvästi steriloituja, ei pidetä VOCBP:nä.
• VOCBP:t, jotka suostuvat käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä käynnistä 0 alkaen ja jatkuvasti 90 päivään annoksen 3 saamisen jälkeen (osa A) tai 60 päivää CHMI:n jälkeen (osa B).
• VOCBP:t, jotka suostuvat olemaan luovuttamatta tai kylmäsäilyttämättä munia (munasoluja, munasoluja) avusteista lisääntymistä varten kokeen aikana alkaen käynnistä 0 ja jatkuvasti 90 päivään annoksen 3 saamisen jälkeen (osa A) tai 60 päivää CHMI:n jälkeen (osa B).
• Miehet, joille ei ole tehty vasektomiaa ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevien kumppanien kanssa ja jotka suostuvat käyttämään kondomia ja erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää hedelmällisessä iässä olevien seksikumppaniensa kanssa tutkimuksen aikana käynnistä 0 alkaen ja jatkuvasti 90 vuoteen asti päivää annoksen 3 saamisen jälkeen (osa A) tai 60 päivää CHMI:n jälkeen (osa B).
• Miehet, jotka ovat valmiita pidättymään siittiöiden luovuttamisesta alkaen käynnistä 0 ja jatkuvasti 90 päivään annoksen 3 saamisen jälkeen (osa A) tai 60 päivää CHMI:n jälkeen (osa B).

Vain osa B:

• ovat valmiita pidättäytymään verenluovutuksesta 3 vuoden ajan CHMI:n jälkeen.
• Ovat valmiita ottamaan parantavaa malariahoitoa CHMI:n jälkeen.
• Ovat tavoitettavissa (24/7) puhelimitse CHMI:n ja kokeen päättymisen välisenä aikana.

Poissulkemiskriteerit:

Osa A ja B:

• Plasmodium-parasitemian historia (mikä tahansa laji), joka perustuu vapaaehtoisten raportoimaan sairaushistoriaan.
• Aiempi oleskelu ≥6 kuukautta yhtäjaksoisesti malaria-endeemisellä alueella CDC:n määrittelemällä tavalla (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) missä tahansa elämänsä vaiheessa.
• Imettäminen tai raskautta suunnitteleva tai lasten isäksi syntyvä lapsi alkaa vierailusta 0 ja jatkuvasti 90 päivään annoksen 3 saamisen jälkeen (osa A) ja 60 päivää CHMI:n saamisen jälkeen (osa B).
• Aiemmin havaittu vakavia haittavaikutuksia rokotteisiin tai rokotteen komponentteihin, kuten lipideihin, mukaan lukien aiempi anafylaksia ja siihen liittyvät oireet, kuten nokkosihottuma, hengitysvaikeudet, angioedeema ja/tai vatsakipu. (Ei suljettu pois osallistumisesta: vapaaehtoinen, jolla oli lapsena anafylaktinen haittavaikutus hinkuyskärokotteesta).

• Seuraavien sairauksien nykyinen tai historia:

  1. Hallitsemattomat tai kohtalaiset tai vaikeat hengityselinten sairaudet (esim. astma, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus); astman vakavuuden oireet, jotka on määritelty Yhdysvaltain kansallisen astman koulutus- ja ehkäisyohjelman asiantuntijapaneeliraportissa 2020 – esim. sulje pois vapaaehtoisen, joka:

     • Käyttää lyhytvaikutteista pelastusinhalaattoria (tyypillisesti beeta 2 -agonistia) päivittäin tai
     • Käyttää suuriannoksisia inhaloitavia kortikosteroideja (American Academy of Allergy Asthma & Immunology) tai

     • Kuluneen vuoden aikana on ollut jompikumpi seuraavista:

       • Useampi kuin yksi oireiden paheneminen oraalisilla/parenteraalisilla kortikosteroideilla hoidettuna
       • Vaatii sairaalahoitoa tai intubaatiota astman vuoksi.
  2. Aiempi tyypin 1 tai tyypin 2 diabetes mellitus, mukaan lukien tapaukset, jotka on saatu hallintaan pelkällä ruokavaliolla tai kohonnut hemoglobiini A1C (HbA1c) ≥ 6,5 % seulonnassa (ei poissuljettu: erillinen raskausdiabetes).

  3. Hypertensio:

     • Jos henkilöllä on aiemmin ollut verenpainetauti tai kohonnut verenpaine on havaittu seulonnan aikana, sulje pois verenpaine, joka ei ole hyvin hallinnassa. Hyvin hallittu verenpaine määritellään jatkuvasti ≤ 140 mm Hg systoliseksi ja ≤ 90 mm Hg diastoliseksi lääkkeen kanssa tai ilman, ja vain yksittäisiä, lyhyitä korkeampia lukemia, joiden on oltava ≤ 150 mm Hg systolinen ja ≤ 100 mm Hg diastolinen seulonta ja ilmoittautuminen.
  4. Pahanlaatuinen syöpä 5 vuoden sisällä seulonnasta, lukuun ottamatta paikallista tyvi- tai levyepiteelisyöpää.
  5. Kaikki nykyiset tai aiemmat sydän- ja verisuonitaudit, kuten sydänlihastulehdus, perikardiitti, sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia tai kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt (vain osassa A: ellei tällaista sairautta pidetä tutkijan arvion mukaan merkityksellisenä tähän tutkimukseen osallistumisen kannalta) . Lisäksi osan B osalta todisteet yli 10 %:n viiden vuoden sydän- ja verisuoniriskistä ei-laboratoriomenetelmällä.
  6. Epänormaali seulonta-EKG (eli Friderician (QTcF) korjattu QT-aika >150 ms; merkittävät ST-T-aallon muutokset, jotka viittaavat sydänlihasiskemiaan tai akuuttiin tai määrittelemättömän ikäiseen sydäninfarktiin; vasemman kammion hypertrofia; mikä tahansa ei-sinus rytmi, mukaan lukien yksittäiset ennenaikaiset kammion supistukset, täydellinen oikean tai vasemman nipun haarakatkos [QRS > 120 ms], toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos [AV]); tai muita kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia EKG:ssä tutkijan harkinnan mukaan.
  7. Lääkärin diagnosoima verenvuotohäiriö (esim. tekijän puutos, koagulopatia tai verihiutaleiden häiriö, joka vaatii erityisiä varotoimia).
  8. Kohtaushäiriö: Aiemmat kohtaukset viimeisen kolmen vuoden aikana tai on käyttänyt lääkkeitä estääkseen tai hoitaakseen kohtauksia milloin tahansa viimeisen kolmen vuoden aikana.
• Dokumentoitu vakava psykiatrinen sairaus, mukaan lukien kaksisuuntainen mielialahäiriö, vakava masennushäiriö, skitsofrenia, autismi ja tarkkaavaisuus- ja yliaktiivisuushäiriö, jotka tutkijan harkinnan mukaan voivat häiritä osallistumista ja seurantaa, kuten tutkimuksessa on esitetty.

• Seuraavat immuunijärjestelmän häiriöihin liittyvät sairaudet:

  • Primaariset immuunipuutokset.
  • Aiempi kiinteä elin tai luuydinsiirto.
  • Asplenia: mikä tahansa tila, joka johtaa toimivan pernan puuttumiseen.
  • Nykyinen tai aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien kilpirauhasen autoimmuunisairaus, multippeliskleroosi, psoriaasi jne.
• Aiempi rokotus hyväksytyllä tai tutkittavalla malariarokotteella milloin tahansa tai osallistunut ihmisen malariahaastetutkimukseen.
• Minkä tahansa tutkimustuotteen kuitti 28 päivän sisällä ennen käyntiä 0.

• Kaikki suunnitellut ei-koerokotukset alkaen käynniltä 0 ja jatkuvasti käyntiin 18 (28 päivää annoksen 3 jälkeen) (osa A) ja 28 päivää CHMI:n jälkeen (käynti 31) (osa B).

  • Huomautus: Kausi-influenssa- ja Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) -rokotteet ovat sallittuja; ne tulee kuitenkin antaa vähintään 14 päivää ennen tai 28 päivää sen jälkeen, kun IMP-annostelu tai CHMI-annos on. Kiireelliset rokotukset, kuten jäykkäkouristus, ovat sallittuja, kun se on lääketieteellisesti perusteltua.
• Vastaanotettu veri-/plasmatuotteita, monoklonaalisia vasta-aineita tai immunoglobuliinia 120 päivän sisällä ennen käyntiä 1 tai suunniteltu annostelu alkaen käynnistä 0 ja jatkuvasti käyntiin 21 (osa A) ja 28 päivää CHMI:n jälkeen (käynti 31) (osa B).
• Saatiin allergiahoitoa antigeeniruiskeilla 28 päivää ennen ja jälkeen jokaista IMP-annosta (osa A ja B) tai 28 päivää ennen ja jälkeen CHMI:n (vain osa B).
• Nykyinen tai suunniteltu hoito immunosuppressiivisella hoidolla, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit (jos systeemisiä kortikosteroideja annetaan ≥14 päivän ajan annoksella ≥20 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) alkaen käynnistä 0 ja jatkuvasti käyntiin 18 saakka (28 päivää annoksen 3 jälkeen). ) (osa A) tai käyntiin 31 (28 päivää CHMI:n jälkeen) (B osa). Nivelensisäiset, intrabursaaliset tai paikalliset (iho tai silmät) kortikosteroidit ovat sallittuja.
• sinulla on ollut alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöä 1 vuoden sisällä ennen käyntiä 0 tai sinulla on (viimeisten 5 vuoden aikana) päihteiden väärinkäyttöä, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa hänen hyvinvointinsa, jos he osallistuvat koehenkilöinä tutkimukseen , tai joka voisi estää, rajoittaa tai hämmentää protokollan määrittämiä arviointeja.
• Mikä tahansa olemassa oleva sairaus, joka voi vaikuttaa rokotteen injektioon ja/tai paikallisten reaktioiden arviointiin pistoskohdassa, esim. tatuoinnit, vakavat arvet jne.
• Ovatko kansainvälisen harmonisointineuvoston (ICH) E6-määritelmän mukaan haavoittuvia henkilöitä, eli henkilöitä, joiden halukkuuteen osallistua kliiniseen tutkimukseen voivat kohtuuttomasti vaikuttaa odotukset, olivatpa ne perusteltuja tai ei, osallistumiseen liittyviä etuja tai kostotoimia. hierarkian vanhempien jäsenten vastaus, jos he kieltäytyvät osallistumasta.
• Mikä tahansa seulontahematologinen ja/tai verikemiallinen laboratorioarvo, joka täyttää asteen ≥2 poikkeavuuden tai asteen 1 poikkeavuuden määritelmän tutkijan harkinnan mukaan käynnillä 0. Voidaan harkita henkilöitä, joilla on epänormaaleja, mutta ei kliinisesti merkittäviä parametreja, jotka eivät sisälly toksisuusohjeisiin. tutkijan harkinnan mukaan.

Vain osa B:

• Aiempia vakavia haittavaikutuksia atovakonista/proguaniilista tai artemetristä/lumefantriinista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, anafylaksia ja siihen liittyvät oireet, kuten nokkosihottuma, hengitysvaikeudet, angioödeema ja/tai vatsakipu.
• Nykyinen tai suunniteltu hoito millä tahansa malariaa estävällä lääkkeellä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen artemisiniinit, TMP-SMX, meflokiini, klorokiini, hydroksiklorokiini, atovakoni, tetrasykliiniantibiootit, makrolidiantibiootit, kinoloniantibiootit tai klindamysiini) 28 päivän sisällä ennen ja jälkeen suunniteltu CHMI.
• Sinulla on ollut atovakvonin/proguaniilin ja artemetrin/lumefantriinin SAE-oireita.
• Sellaisten lääkkeiden nykyinen tai suunniteltu käyttö, jotka aiheuttavat lääkevuorovaikutuksia atovakoni-proguaniilin tai artemisiniinipohjaisen yhdistelmähoidon kanssa (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, simetidiini, metoklopramidi, antasidit ja kaoliini) 28 päivän sisällä ennen suunniteltua CHMI:tä ja sen jälkeen.
• Sirppisolutauti.