Eine klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Immunantwort nach der Impfung mit einem RNA-basierten Prüfimpfstoff gegen Malaria

Einschlusskriterien:

Teil A und B:

• Sie haben Ihre Einwilligung nach Aufklärung durch Unterzeichnung und Datierung des Formulars zur Einwilligung nach Aufklärung (ICF) gegeben, bevor Sie studienspezifische Verfahren einleiten.
• Sind bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Einschränkungen des Lebensstils und andere Anforderungen der Studie einzuhalten. Dazu gehört, dass sie in der Lage sind, studienbezogene Anweisungen zu verstehen und zu befolgen.
• Sind 18 bis 55 (Teil A) und 18 bis 50 (Teil B) Jahre alt, haben einen Body-Mass-Index über 18,5 kg/m² und unter 35 kg/m² und wiegen bei Besuch 0 mindestens 45 kg.

• Sind nach klinischer Einschätzung des Prüfarztes gesund, basierend auf den von Freiwilligen gemeldeten Anamnesedaten und der körperlichen Untersuchung, dem 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), den Vitalfunktionen und den Ergebnissen klinischer Labortests bei Besuch 0.

  • Hinweis: Gesunde Freiwillige mit einer vorbestehenden stabilen Erkrankung (z. B. Fettleibigkeit, Bluthochdruck), definiert als eine Erkrankung, die in den 90 Tagen vor Besuch 0 keine wesentliche Änderung der Therapie oder einen Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Verschlechterung der Erkrankung erfordert, können eingeschlossen werden.
• Stimmen Sie zu, sich ab Besuch 0 und bis 12 Wochen nach Erhalt von Dosis 3 (Besuch 19, Teil A) oder bis 28 Tage nach Erhalt von CHMI (Teil B) nicht für eine weitere Studie mit einem IMP anzumelden.
• Sie sind nicht gereist und stimmen zu, ab dem 6. nicht in eine Malaria-Endemieregion gemäß der Definition der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) zu reisen Monate vor Besuch 0 und kontinuierlich bis 28 Tage nach Erhalt von Dosis 3 (Besuch 18, Teil A) oder 28 Tage nach CHMI (Teil B).
• Negatives Bluttestergebnis auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) -1 und -2 bei Besuch 0.
• Negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Testergebnis (HBsAg) bei Besuch 0 und negative Anti-Hepatitis-C-Virus-Antikörper (Anti-HCV) oder negatives HCV-Polymerase-Kettenreaktion-Testergebnis (PCR), wenn das Anti-HCV bei Besuch 0 positiv ist.
• Freiwillige im gebärfähigen Alter (VOCBP), die bei Besuch 0 ein negatives Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Schwangerschaftstestergebnis und vor jeder IMP-Verabreichung ein negatives Urin-Schwangerschaftstestergebnis haben. Freiwillige geborene Frauen, die postmenopausal oder dauerhaft sterilisiert sind, gelten nicht als VOCBP.
• VOCBP, die sich bereit erklären, eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung ab Besuch 0 und kontinuierlich bis 90 Tage nach Erhalt von Dosis 3 (Teil A) oder 60 Tage nach CHMI (Teil B) anzuwenden.
• VOCBP, die zustimmen, während der Studie keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zweck der assistierten Reproduktion zu spenden oder kryokonservieren, beginnend bei Besuch 0 und kontinuierlich bis 90 Tage nach Erhalt von Dosis 3 (Teil A) oder 60 Tage nach CHMI (Teil B).
• Männer, die sich keiner Vasektomie unterzogen haben und sexuell aktiv mit Partnern im gebärfähigen Alter sind und die sich bereit erklären, während der Studie Kondome zu verwenden und mit ihren Sexualpartnern im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung zu praktizieren, beginnend bei Besuch 0 und kontinuierlich bis 90 Tage nach Erhalt von Dosis 3 (Teil A) oder 60 Tage nach CHMI (Teil B).
• Männer, die bereit sind, auf eine Samenspende zu verzichten, beginnend bei Besuch 0 und kontinuierlich bis 90 Tage nach Erhalt von Dosis 3 (Teil A) oder 60 Tage nach CHMI (Teil B).

Nur Teil B:

• Sind bereit, 3 Jahre nach CHMI auf Blutspenden zu verzichten.
• Sind bereit, sich nach CHMI einer kurativen Malariabehandlung zu unterziehen.
• Sind im Zeitraum zwischen CHMI und dem Ende der Testversion rund um die Uhr telefonisch erreichbar.

Ausschlusskriterien:

Teil A und B:

• Vorgeschichte einer Plasmodium-Parasitämie (jede Art), basierend auf der von Freiwilligen gemeldeten Krankengeschichte.
• Vorheriger ununterbrochener Aufenthalt von ≥6 Monaten in einer Malaria-Endemieregion gemäß Definition des CDC (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) zu irgendeinem Zeitpunkt ihres Lebens.
• Stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit Besuch 0 und kontinuierlich bis 90 Tage nach Erhalt von Dosis 3 (Teil A) und 60 Tage nach Erhalt von CHMI (Teil B).
• Vorgeschichte schwerwiegender Nebenwirkungen von Impfstoffen oder Impfstoffbestandteilen wie Lipiden, einschließlich Anaphylaxie und damit verbundenen Symptomen wie Nesselsucht, Atembeschwerden, Angioödem und/oder Bauchschmerzen. (Nicht von der Teilnahme ausgeschlossen: ein Freiwilliger, der als Kind eine anaphylaktische Nebenwirkung auf die Pertussis-Impfung hatte).

• Aktuelle oder frühere Erkrankungen der folgenden Erkrankungen:

  1. Unkontrollierte oder mittelschwere oder schwere Atemwegserkrankungen (z. B. Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung); Symptome des Schweregrads von Asthma, wie im Bericht des Expertengremiums des US National Asthma Education and Prevention Program, 2020, definiert – schließen Sie beispielsweise einen Freiwilligen aus, der:

     • Verwendet täglich einen kurzwirksamen Notfallinhalator (normalerweise einen Beta-2-Agonisten) oder
     • Verwendet hochdosierte inhalative Kortikosteroide (gemäß der American Academy of Allergy Asthma & Immunology) oder

     • Hat im vergangenen Jahr eines der folgenden Dinge getan:

       • Mehr als eine Verschlimmerung der Symptome bei Behandlung mit oralen/parenteralen Kortikosteroiden
       • Erforderlicher Krankenhausaufenthalt oder Intubation wegen Asthma.
  2. Vorgeschichte von Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2, einschließlich Fällen, die nur durch Diät oder erhöhtem Hämoglobin A1C (HbA1c) von ≥ 6,5 % beim Screening kontrolliert wurden (nicht ausgeschlossen: isolierte Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte).

  3. Hypertonie:

     • Wenn bei einer Person in der Vorgeschichte Bluthochdruck oder ein erhöhter Blutdruck festgestellt wurde, der während des Screenings festgestellt wurde, schließen Sie die Untersuchung wegen nicht gut kontrolliertem Blutdruck aus. Ein gut kontrollierter Blutdruck ist definiert als konstant ≤ 140 mm Hg systolisch und ≤ 90 mm Hg diastolisch, mit oder ohne Medikamente, mit nur vereinzelten, kurzen Fällen höherer Werte, die ≤ 150 mm Hg systolisch und ≤ 100 mm Hg diastolisch sein müssen Screening und Einschreibung.
  4. Malignität innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening, ausgenommen lokalisierter Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
  5. Jegliche aktuelle oder frühere Herz-Kreislauf-Erkrankung, z. B. Myokarditis, Perikarditis, Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie oder klinisch signifikante Arrhythmien (nur in Teil A: es sei denn, eine solche Krankheit wird nach Einschätzung des Prüfers nicht als relevant für die Teilnahme an dieser Studie angesehen) . Darüber hinaus gilt für Teil B der Nachweis eines kardiovaskulären Fünf-Jahres-Risikos von mehr als 10 % anhand der nicht-laborbasierten Methode.
  6. Ein abnormales Screening-EKG (d. h. es zeigt das korrigierte QT-Intervall nach Fridericia (QTcF) > 150 ms; signifikante ST-T-Wellen-Veränderungen, die auf eine Myokardischämie oder einen akuten oder unbestimmten Myokardinfarkt hindeuten; linksventrikuläre Hypertrophie; irgendein Nicht-Sinus Rhythmus einschließlich isolierter vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen; kompletter Rechts- oder Linksschenkelblock [QRS >120 ms]; atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades (AV-Block); oder andere klinisch signifikante Anomalien im EKG nach Ermessen des Prüfarztes.
  7. Von einem Arzt diagnostizierte Blutungsstörung (z. B. Faktormangel, Koagulopathie oder Blutplättchenstörung, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordern).
  8. Anfallsleiden: Vorgeschichte von Anfällen innerhalb der letzten drei Jahre oder Einnahme von Medikamenten zur Vorbeugung oder Behandlung von Anfällen zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb der letzten drei Jahre.
• Dokumentierte schwerwiegende psychiatrische Erkrankung, einschließlich bipolarer Störung, schwerer depressiver Störung, Schizophrenie, Autismus und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, die nach Ermessen des Prüfarztes die Teilnahme und Nachverfolgung gemäß der Studie beeinträchtigen könnte.

• Die folgenden Krankheiten gehen mit einer Immunschwäche einher:

  • Primäre Immundefekte.
  • Vorgeschichte einer soliden Organ- oder Knochenmarktransplantation.
  • Asplenie: jede Erkrankung, die zum Fehlen einer funktionsfähigen Milz führt.
  • Derzeit bestehende oder frühere Autoimmunerkrankungen, einschließlich und nicht beschränkt auf Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse, Multiple Sklerose, Psoriasis usw.
• Vorherige Impfung mit einem zugelassenen oder in der Prüfphase befindlichen Malaria-Impfstoff oder Teilnahme an einer Malaria-Challenge-Studie am Menschen.
• Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor Besuch 0.

• Alle geplanten, nicht versuchsweisen Impfungen, beginnend bei Besuch 0 und kontinuierlich bis Besuch 18 (28 Tage nach Dosis 3) (Teil A) und 28 Tage nach CHMI (Besuch 31) (Teil B).

  • Hinweis: Impfungen gegen die saisonale Grippe und die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) sind erlaubt; Sie sollten jedoch mindestens 14 Tage vor oder 28 Tage nach jeder IMP-Verabreichung oder CHMI verabreicht werden. Bei medizinischer Indikation dürfen auch Notfallimpfungen wie Tetanus verabreicht werden.
• Erhaltene Blut-/Plasmaprodukte, monoklonale Antikörper oder Immunglobulin innerhalb von 120 Tagen vor Besuch 1 oder geplante Verabreichung ab Besuch 0 und kontinuierlich bis Besuch 21 (Teil A) und 28 Tage nach CHMI (Besuch 31) (Teil B).
• Erhielt eine Allergiebehandlung mit Antigeninjektionen innerhalb von 28 Tagen vor und nach jeder IMP-Verabreichung (Teil A und B) oder 28 Tage vor und nach CHMI (nur Teil B).
• Aktuelle oder geplante Behandlung mit immunsuppressiver Therapie, einschließlich systemischer Kortikosteroide (wenn systemische Kortikosteroide ≥ 14 Tage lang in einer Dosis von ≥ 20 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent verabreicht werden), beginnend bei Besuch 0 und kontinuierlich bis Besuch 18 (28 Tage nach Dosis 3). ) (Teil A) oder bis Besuch 31 (28 Tage nach CHMI) (Teil B). Intraartikuläre, intrabursale oder topische (Haut oder Augen) Kortikosteroide sind zulässig.
• innerhalb eines Jahres vor Besuch 0 eine Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder Drogenabhängigkeit haben oder eine Vorgeschichte (innerhalb der letzten 5 Jahre) von Drogenmissbrauch haben, der nach Ansicht des Prüfarztes ihr Wohlbefinden beeinträchtigen könnte, wenn sie als Probanden an der Studie teilnehmen oder die die im Protokoll festgelegten Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnten.
• Jeder bestehende Zustand, der die Impfstoffinjektion und/oder die Beurteilung lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle beeinträchtigen kann, z. B. Tätowierungen, schwere Narben usw.
• Sind schutzbedürftige Personen im Sinne der E6-Definition des International Council for Harmonization (ICH), d. h. Personen, deren Bereitschaft, sich freiwillig an einer klinischen Studie zu beteiligen, durch die berechtigte oder unbegründete Erwartung von Vorteilen im Zusammenhang mit der Teilnahme oder von Vergeltungsmaßnahmen unangemessen beeinflusst werden kann Reaktion von hochrangigen Mitgliedern einer Hierarchie im Falle einer Verweigerung der Teilnahme.
• Jeder Screening-Hämatologie- und/oder Blutchemie-Laborwert, der nach Ermessen des Prüfarztes bei Besuch 0 der Definition einer Anomalie vom Grad ≥ 2 oder einer Anomalie vom Grad 1 entspricht. Personen mit abnormalen, aber nicht klinisch signifikanten Parametern, die nicht in den Toxizitätsleitlinien enthalten sind, können berücksichtigt werden förderfähig nach Ermessen des Ermittlers.

Nur Teil B:

• Vorgeschichte schwerwiegender Nebenwirkungen von Atovaquon/Proguanil oder Artemether/Lumefantrin, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Anaphylaxie und damit verbundene Symptome wie Nesselsucht, Atembeschwerden, Angioödem und/oder Bauchschmerzen.
• Aktuelle oder geplante Behandlung mit einem Arzneimittel mit antimalariawirksamer Wirkung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Artemisinine, TMP-SMX, Mefloquin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Atovaquon, Tetracyclin-Antibiotika, Makrolid-Antibiotika, Chinolon-Antibiotika oder Clindamycin) innerhalb von 28 Tagen davor und danach geplantes CHMI.
• Sie haben in der Vergangenheit SAEs im Zusammenhang mit Atovaquon/Proguanil und Artemether/Lumefantrin.
• Aktuelle oder geplante Einnahme von Medikamenten, die Wechselwirkungen mit Atovaquon-Proguanil oder einer Artemisinin-basierten Kombinationstherapie verursachen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cimetidin, Metoclopramid, Antazida und Kaolin) innerhalb von 28 Tagen vor und nach dem geplanten CHMI.
• Sichelzellenanämie.