En klinisk studie for å evaluere sikkerheten, effekten og immunresponsen etter vaksinasjon med en undersøkende RNA-basert vaksine mot malaria

Inklusjonskriterier:

Del A og B:

• Har gitt informert samtykke ved å signere og datere skjemaet for informert samtykke (ICF) før oppstart av noen prøvespesifikke prosedyrer.
• Er villig til og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester, livsstilsbegrensninger og andre krav i forsøket. Dette inkluderer at de er i stand til å forstå og følge prøverelaterte instruksjoner.
• Er i alderen 18 til 55 (Del A) og 18 til 50 (Del B) år, har en kroppsmasseindeks over 18,5 kg/m^2 og under 35 kg/m^2 og veier minst 45 kg ved besøk 0.

• Er friske, etter etterforskerens kliniske vurdering basert på frivillige rapporterte sykehistoriedata og fysisk undersøkelse, 12-avlednings elektrokardiogram (EKG), vitale tegn og kliniske laboratorietestresultater ved besøk 0.

  • Merk: Friske frivillige med eksisterende stabil sykdom (f.eks. fedme, hypertensjon), definert som sykdom som ikke krever signifikant endring i terapi eller sykehusinnleggelse for forverret sykdom i løpet av de 90 dagene før besøk 0, kan inkluderes.
• Godta å ikke melde deg på en annen prøveversjon med en IMP som starter fra besøk 0 og inntil 12 uker etter å ha mottatt dose 3 (besøk 19, del A) eller inntil 28 dager etter mottak av CHMI (del B).
• Har ikke reist og godtar å ikke reise til en malaria-endemisk region, som definert i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) fra og med 6. måneder før besøk 0 og kontinuerlig til 28 dager etter mottatt dose 3 (besøk 18, del A) eller 28 dager etter CHMI (del B).
• Negativt humant immunsviktvirus (HIV) -1 og -2 blodprøveresultat ved besøk 0.
• Negativt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) testresultat ved besøk 0 og negative antihepatitt C virus (anti-HCV) antistoffer, eller negativt HCV polymerasekjedereaksjon (PCR) testresultat hvis anti-HCV er positivt ved besøk 0.
• Frivillige i fertil alder (VOCBP) som har et negativt serum beta-humant choriongonadotropin (β-HCG) graviditetstestresultat ved besøk 0 og negative uringraviditetstestresultater før hver IMP-administrasjon. Frivillige født kvinner som er postmenopausale eller permanent steriliserte vil ikke bli ansett som VOCBP.
• VOCBP som samtykker i å praktisere en svært effektiv prevensjonsform fra besøk 0 og kontinuerlig til 90 dager etter å ha mottatt dose 3 (del A) eller eller 60 dager etter CHMI (del B).
• VOCBP som godtar å ikke donere eller kryopreservere egg (egg, oocytter) for assistert befruktning under forsøk, med start ved besøk 0 og kontinuerlig inntil 90 dager etter mottak av dose 3 (del A) eller 60 dager etter CHMI (del B).
• Menn som ikke har gjennomgått en vasektomi og er seksuelt aktive med partnere i fertil alder og som samtykker i å bruke kondom og å praktisere en svært effektiv prevensjonsform med sine seksuelle partnere i fertil alder under rettssaken, fra besøk 0 og kontinuerlig til 90. dager etter å ha mottatt dose 3 (del A) eller 60 dager etter CHMI (del B).
• Menn som er villige til å avstå fra sæddonasjon, fra besøk 0 og kontinuerlig til 90 dager etter å ha mottatt dose 3 (del A) eller 60 dager etter CHMI (del B).

Kun del B:

• Er villig til å avstå fra blodgivning i 3 år etter CHMI.
• Er villig til å ta kurativ antimalariabehandling etter CHMI.
• Er tilgjengelig (24/7) på telefon i perioden mellom CHMI og slutten av prøveperioden.

Ekskluderingskriterier:

Del A og B:

• Historie om Plasmodium parasitemia (hvilken art som helst) basert på frivillig rapportert medisinsk historie.
• Tidligere opphold i ≥6 måneder sammenhengende i en malaria-endemisk region som definert i henhold til CDC (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) når som helst i løpet av livet.
• Amming eller har tenkt å bli gravid eller far barn som starter med besøk 0 og kontinuerlig til 90 dager etter at du har mottatt dose 3 (del A) og 60 dager etter at du har mottatt CHMI (del B).
• Anamnese med alvorlige bivirkninger på vaksiner eller vaksinekomponenter som lipider, og inkludert historie med anafylaksi og relaterte symptomer som elveblest, respirasjonsvansker, angioødem og/eller magesmerter. (Ikke utelukket fra deltakelse: en frivillig som hadde en anafylaktisk bivirkning på kikhostevaksine som barn).

• Nåværende eller historie med følgende medisinske tilstander:

  1. Ukontrollerte eller moderate eller alvorlige luftveissykdommer (f.eks. astma, kronisk obstruktiv lungesykdom); symptomer på alvorlighetsgrad av astma som definert i US National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel-rapport, 2020 - ekskluder f.eks. en frivillig som:

     • Bruker en korttidsvirkende redningsinhalator (vanligvis en beta 2-agonist) daglig, eller
     • Bruker høydose inhalerte kortikosteroider (i henhold til American Academy of Allergy Asthma & Immunology), eller

     • I det siste året har en av følgende:

       • Mer enn én forverring av symptomer behandlet med orale/parenterale kortikosteroider
       • Trengte sykehusinnleggelse, eller intubasjon for astma.
  2. Anamnese med diabetes mellitus type 1 eller type 2, inkludert tilfeller kontrollert med diett alene eller forhøyet hemoglobin A1C (HbA1c) ≥6,5 % ved screening (ikke ekskludert: historie med isolert svangerskapsdiabetes).

  3. Hypertensjon:

     • Hvis en person har en historie med hypertensjon, eller forhøyet blodtrykk oppdaget under screening, utelukk for blodtrykk som ikke er godt kontrollert. Godt kontrollert blodtrykk er definert som konsekvent ≤140 mm Hg systolisk og ≤90 mm Hg diastolisk, med eller uten medisiner, med kun isolerte, korte tilfeller av høyere målinger, som må være ≤150 mm Hg systolisk og ≤100 mm Hg diastolisk kl. screening og påmelding.
  4. Malignitet innen 5 år etter screening, unntatt lokalisert basal eller plateepitelhudkreft.
  5. Enhver nåværende eller historie med kardiovaskulære sykdommer, f.eks. myokarditt, perikarditt, hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt, kardiomyopati eller klinisk signifikante arytmier, (kun i del A: med mindre slik sykdom ikke anses som relevant for deltakelse i denne studien i etterforskerens vurdering) . I tillegg, for del B, bevis for høyere enn 10 % femårs kardiovaskulær risiko ved ikke-laboratoriemetoden.
  6. Et unormalt screening-EKG (dvs. viser det korrigerte QT-intervallet av Fridericia (QTcF) >150 ms; signifikante ST-T-bølgeforandringer som tyder på myokardiskemi eller et akutt eller ubestemt aldersmyokardinfarkt; venstre ventrikkelhypertrofi; enhver non-sinus rytme inkludert isolerte premature ventrikulære sammentrekninger; komplett høyre eller venstre grenblokk [QRS >120 ms]; andre eller tredje grads atrioventrikulær [AV] blokkering); eller andre klinisk signifikante abnormiteter på EKG etter utrederens skjønn.
  7. Blødningsforstyrrelse diagnostisert av lege (f.eks. faktormangel, koagulopati eller blodplateforstyrrelse som krever spesielle forholdsregler).
  8. Anfallsforstyrrelse: Anamnese med anfall i løpet av de siste tre årene eller har brukt medisiner for å forebygge eller behandle anfall når som helst i løpet av de siste 3 årene.
• Dokumentert alvorlig psykiatrisk sykdom, inkludert bipolar lidelse, alvorlig depressiv lidelse, schizofreni, autisme og oppmerksomhetssvikt-hyperaktivitetsforstyrrelse som etter etterforskerens skjønn kan forstyrre deltakelse og oppfølging som skissert av rettssaken.

• Følgende sykdommer assosiert med immunforstyrrelser:

  • Primære immunsvikt.
  • Historie med solid organ- eller benmargstransplantasjon.
  • Aspleni: enhver tilstand som resulterer i fravær av en funksjonell milt.
  • Eksisterende eller historie med autoimmun sykdom inkludert og ikke begrenset til autoimmun sykdom i skjoldbruskkjertelen, multippel sklerose, psoriasis, etc.
• Tidligere vaksinasjon med en godkjent eller utprøvende malariavaksine til enhver tid eller etter å ha deltatt i en human malariautfordringsstudie.
• Mottak av ethvert undersøkelsesprodukt innen 28 dager før besøk 0.

• Eventuelle planlagte ikke-prøvevaksinasjoner som starter ved besøk 0 og kontinuerlig frem til besøk 18 (28 dager etter dose 3) (del A), og 28 dager etter CHMI (besøk 31) (del B).

  • Merk: Vaksiner mot sesonginfluensa og Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) er tillatt; de bør imidlertid administreres minst 14 dager før eller 28 dager etter IMP-administrasjon eller CHMI. Nødvaksinasjoner, for eksempel stivkrampe, er tillatt å administreres når medisinsk indisert.
• Mottok blod/plasmaprodukter, monoklonale antistoffer eller immunglobulin innen 120 dager før besøk 1 eller planlagt administrering med start ved besøk 0 og kontinuerlig frem til besøk 21 (del A) og 28 dager etter CHMI (besøk 31) (del B).
• Fikk allergibehandling med antigeninjeksjoner innen 28 dager før og etter hver IMP-administrasjon (del A og B) eller 28 dager før og etter CHMI (kun del B).
• Pågående eller planlagt behandling med immunsuppressiv terapi, inkludert systemiske kortikosteroider (hvis systemiske kortikosteroider administreres i ≥14 dager i en dose på ≥20 mg/dag prednison eller tilsvarende) starter ved besøk 0 og kontinuerlig til besøk 18 (28 dager etter dose 3) ) (Del A) eller til besøk 31 (28 dager etter CHMI) (Del B). Intraartikulære, intrabursale eller topiske (hud eller øyne) kortikosteroider er tillatt.
• Har en historie med alkoholmisbruk eller narkotikaavhengighet innen 1 år før besøk 0 eller har en historie (innen de siste 5 årene) med rusmisbruk, som etter etterforskerens mening kan kompromittere deres velvære hvis de deltar som forsøkspersoner i rettssaken , eller som kan forhindre, begrense eller forvirre de protokollspesifiserte vurderingene.
• Enhver eksisterende tilstand som kan påvirke vaksineinjeksjon og/eller vurdering av lokale reaksjoner på injeksjonsstedet, f.eks. tatoveringer, alvorlige arr, etc.
• Er sårbare individer i henhold til International Council for Harmonization (ICH) E6-definisjon, dvs. individer hvis vilje til å delta frivillig i en klinisk utprøving kan være utilbørlig påvirket av forventningen, enten berettiget eller ikke, om fordeler forbundet med deltakelse, eller av en gjengjeldelse. svar fra seniormedlemmer i et hierarki i tilfelle avslag på å delta.
• Enhver screening hematologi og/eller blodkjemi laboratorieverdier som oppfyller definisjonen av en grad ≥2 abnormitet eller en grad 1 abnormitet etter etterforskerens skjønn ved besøk 0. Individer med unormale, men ikke klinisk signifikante parametere som ikke er inkludert i toksisitetsveiledningen, kan vurderes kvalifisert etter etterforskerens skjønn.

Kun del B:

• Anamnese med alvorlige bivirkninger av atovakvon/proguanil eller artemeter/lumefantrin, inkludert men ikke begrenset til anafylaksi og relaterte symptomer, som elveblest, respirasjonsvansker, angioødem og/eller magesmerter.
• Nåværende eller planlagt behandling med ethvert legemiddel som har antimalariaaktivitet (inkludert, men ikke begrenset til artemisininer, TMP-SMX, meflokin, klorokin, hydroksyklorokin, atovakvon, tetracyklinantibiotika, makrolidantibiotika, kinolonantibiotika eller klindamycin) innen 28 dager før og etter planlagt CHMI.
• Har en historie med eventuelle SAEs til atovakvon/proguanil og artemeter/lumefantrin.
• Nåværende eller planlagt bruk av medisiner som forårsaker legemiddelinteraksjoner med atovakvon-proguanil eller en artemisininbasert kombinasjonsbehandling (inkludert, men ikke begrenset til cimetidin, metoklopramid, syrenøytraliserende midler og kaolin) innen 28 dager før og etter planlagt CHMI.
• Sigdcellesykdom.