Uno studio clinico per valutare la sicurezza, l’efficacia e le risposte immunitarie dopo la vaccinazione con un vaccino sperimentale a base di RNA contro la malaria

Criterio di inclusione:

Parte A e B:

• Avere dato il consenso informato firmando e datando il modulo di consenso informato (ICF) prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, le restrizioni sullo stile di vita e altri requisiti della sperimentazione. Ciò include la capacità di comprendere e seguire le istruzioni relative allo studio.
• Hanno un'età compresa tra 18 e 55 anni (Parte A) e tra 18 e 50 (Parte B), hanno un indice di massa corporea superiore a 18,5 kg/m^2 e inferiore a 35 kg/m^2 e pesano almeno 45 kg alla Visita 0.

• Sono sani, secondo il giudizio clinico dello sperimentatore sulla base dei dati anamnestici riportati dai volontari, dell'esame fisico, dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG), dei segni vitali e dei risultati dei test clinici di laboratorio alla Visita 0.

  • Nota: possono essere inclusi volontari sani con malattia stabile preesistente (ad esempio, obesità, ipertensione), definita come malattia che non richiede cambiamenti significativi nella terapia o ospedalizzazione per peggioramento della malattia durante i 90 giorni precedenti la Visita 0.
• Accettare di non iscriversi a un'altra sperimentazione con un IMP a partire dalla Visita 0 e fino a 12 settimane dopo aver ricevuto la Dose 3 (Visita 19, Parte A) o fino a 28 giorni dopo aver ricevuto CHMI (Parte B).
• Non aver viaggiato e accettare di non recarsi in una regione endemica per la malaria, come definito dai Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) a partire dal 6 mesi prima della Visita 0 e continuativamente fino a 28 giorni dopo aver ricevuto la Dose 3 (Visita 18, Parte A) o 28 giorni dopo CHMI (Parte B).
• Risultato negativo degli esami del sangue per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) -1 e -2 alla Visita 0.
• Risultato negativo del test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) alla visita 0 e risultato negativo degli anticorpi anti virus dell'epatite C (anti-HCV), o risultato negativo del test della reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'HCV se l'anti-HCV è positivo alla visita 0.
• Volontari in età fertile (VOCBP) che hanno un risultato negativo del test di gravidanza sulla beta-gonadotropina corionica umana (β-HCG) nel siero alla visita 0 e risultati negativi del test di gravidanza sulle urine prima di ogni somministrazione di IMP. Le volontarie nate di sesso femminile in postmenopausa o sterilizzate in modo permanente non saranno considerate VOCBP.
• VOCBP che accettano di praticare una forma contraccettiva altamente efficace a partire dalla Visita 0 e ininterrottamente fino a 90 giorni dopo aver ricevuto la Dose 3 (Parte A) o/o 60 giorni dopo CHMI (Parte B).
• VOCBP che accettano di non donare o crioconservare ovociti (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante la sperimentazione, a partire dalla Visita 0 e continuativamente fino a 90 giorni dopo aver ricevuto la Dose 3 (Parte A) o 60 giorni dopo CHMI (Parte B).
• Uomini che non hanno subito una vasectomia e sono sessualmente attivi con partner potenzialmente fertili e che accettano di usare il preservativo e di praticare una forma di contraccezione altamente efficace con i loro partner sessuali potenzialmente fertili durante lo studio, a partire dalla Visita 0 e ininterrottamente fino a 90 anni giorni dopo aver ricevuto la Dose 3 (Parte A) o 60 giorni dopo CHMI (Parte B).
• Uomini disposti ad astenersi dalla donazione di sperma, a partire dalla Visita 0 e continuativamente fino a 90 giorni dopo aver ricevuto la Dose 3 (Parte A) o 60 giorni dopo CHMI (Parte B).

Solo parte B:

• Sono disposti ad astenersi dalla donazione di sangue per 3 anni dopo la CHMI.
• Sono disposti a sottoporsi a un trattamento antimalarico curativo dopo CHMI.
• Sono raggiungibili telefonicamente (24 ore su 24, 7 giorni su 7) durante il periodo compreso tra il CHMI e la fine del periodo di prova.

Criteri di esclusione:

Parte A e B:

• Anamnesi di parassitemia da Plasmodium (qualsiasi specie) basata sull'anamnesi medica riportata dai volontari.
• Residenza precedente per ≥ 6 mesi continuativi in ​​una regione endemica per la malaria come definita dal CDC (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) in qualsiasi momento della loro vita.
• Allattamento al seno o intenzione di iniziare una gravidanza o generare figli a partire dalla Visita 0 e ininterrottamente fino a 90 giorni dopo aver ricevuto la Dose 3 (Parte A) e 60 giorni dopo aver ricevuto CHMI (Parte B).
• Anamnesi di eventuali reazioni avverse gravi ai vaccini o ai componenti dei vaccini come i lipidi, inclusa anamnesi di anafilassi e sintomi correlati come orticaria, difficoltà respiratoria, angioedema e/o dolore addominale. (Non escluso dalla partecipazione: un volontario che ha avuto una reazione anafilattica avversa al vaccino contro la pertosse da bambino).

• Attuale o storia delle seguenti condizioni mediche:

  1. Malattie respiratorie incontrollate o moderate o gravi (ad esempio asma, malattia polmonare ostruttiva cronica); sintomi della gravità dell'asma come definiti nel rapporto del gruppo di esperti del programma nazionale di formazione e prevenzione sull'asma degli Stati Uniti, 2020 - ad esempio, escludere un volontario che:

     • Utilizza quotidianamente un inalatore di salvataggio a breve durata d'azione (tipicamente un beta 2 agonista) oppure
     • Utilizza corticosteroidi inalatori ad alte dosi (secondo l'American Academy of Allergy Asthma & Immunology) o

     • Nell'ultimo anno ha uno dei seguenti:

       • Maggiore di una esacerbazione dei sintomi trattati con corticosteroidi orali/parenterali
       • Necessario il ricovero in ospedale o l'intubazione per l'asma.
  2. Storia di diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2, inclusi casi controllati con la sola dieta o livelli elevati di emoglobina A1C (HbA1c) ≥ 6,5% allo screening (non esclusi: storia di diabete gestazionale isolato).

  3. Ipertensione:

     • Se una persona ha una storia di ipertensione o pressione sanguigna elevata rilevata durante lo screening, escludere per pressione sanguigna non ben controllata. Una pressione arteriosa ben controllata è definita come una pressione sistolica costantemente ≤140 mmHg e una diastolica ≤90 mmHg, con o senza farmaci, con solo brevi casi isolati di valori più elevati, che devono essere ≤150 mmHg sistolica e ≤100 mmHg diastolica a screening e iscrizione.
  4. Tumori maligni entro 5 anni dallo screening, escluso il cancro cutaneo localizzato a cellule basali o squamose.
  5. Qualsiasi malattia cardiovascolare attuale o pregressa, ad esempio miocardite, pericardite, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia o aritmie clinicamente significative (solo nella Parte A: a meno che tale malattia non sia considerata rilevante per la partecipazione a questo studio a giudizio dello sperimentatore) . Inoltre, per la Parte B, evidenza di un rischio cardiovascolare a cinque anni superiore al 10% mediante metodo non di laboratorio.
  6. Un ECG di screening anomalo (cioè che mostra l'intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) >150 ms; cambiamenti significativi dell'onda ST-T suggestivi di ischemia miocardica o di un infarto miocardico acuto o di età indeterminata; ipertrofia ventricolare sinistra; qualsiasi ritmo comprendente contrazioni ventricolari premature isolate; blocco di branca destro o sinistro completo [QRS >120 ms]; blocco atrioventricolare [AV] di secondo o terzo grado); o altre anomalie clinicamente significative sull'ECG a discrezione dello sperimentatore.
  7. Disturbo emorragico diagnosticato da un medico (ad esempio, deficit di fattore, coagulopatia o disturbo piastrinico che richiede precauzioni speciali).
  8. Disturbo convulsivo: Storia di convulsioni negli ultimi tre anni o ha utilizzato farmaci per prevenire o trattare le convulsioni in qualsiasi momento negli ultimi 3 anni.
• Malattia psichiatrica grave documentata, tra cui disturbo bipolare, disturbo depressivo maggiore, schizofrenia, autismo e disturbo da deficit di attenzione e iperattività che, a discrezione dello sperimentatore, potrebbero interferire con la partecipazione e il follow-up come delineato dallo studio.

• Le seguenti malattie associate alla disregolazione immunitaria:

  • Immunodeficienze primitive.
  • Storia di trapianto di organo solido o di midollo osseo.
  • Asplenia: qualsiasi condizione che comporta l'assenza di una milza funzionale.
  • Malattia autoimmune attualmente esistente o pregressa, incluse e non limitate a malattie autoimmuni della tiroide, sclerosi multipla, psoriasi, ecc.
• Precedente vaccinazione con un vaccino contro la malaria approvato o sperimentale in qualsiasi momento o aver preso parte a uno studio sulla malaria umana.
• Ricezione di qualsiasi prodotto in sperimentazione entro 28 giorni prima della Visita 0.

• Qualsiasi vaccinazione pianificata non sperimentale a partire dalla Visita 0 e continuativamente fino alla Visita 18 (28 giorni dopo la Dose 3) (Parte A) e 28 giorni dopo CHMI (Visita 31) (Parte B).

  • Nota: sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale e la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19); tuttavia, devono essere somministrati almeno 14 giorni prima o 28 giorni dopo qualsiasi somministrazione di IMP o CHMI. Le vaccinazioni di emergenza, come quella contro il tetano, possono essere somministrate quando indicato dal medico.
• Ha ricevuto prodotti ematici/plasmatici, anticorpi monoclonali o immunoglobuline entro 120 giorni prima della Visita 1 o somministrazione pianificata a partire dalla Visita 0 e ininterrottamente fino alla Visita 21 (Parte A) e 28 giorni dopo CHMI (Visita 31) (Parte B).
• Trattamento allergico ricevuto con iniezioni di antigene entro 28 giorni prima e dopo ciascuna somministrazione di IMP (Parte A e B) o 28 giorni prima e dopo CHMI (solo Parte B).
• Trattamento attuale o pianificato con terapia immunosoppressiva, inclusi corticosteroidi sistemici (se i corticosteroidi sistemici vengono somministrati per ≥14 giorni a una dose ≥20 mg/die di prednisone o equivalente) a partire dalla Visita 0 e continuativamente fino alla Visita 18 (28 giorni dopo la Dose 3 ) (Parte A) o fino alla Visita 31 (28 giorni dopo il CHMI) (Parte B). Sono consentiti corticosteroidi intraarticolari, intrabursali o topici (cute o occhi).
• Avere una storia di abuso di alcol o dipendenza da droghe entro 1 anno prima della Visita 0 o avere una storia (negli ultimi 5 anni) di abuso di sostanze che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero compromettere il loro benessere se partecipano come soggetti allo studio o che potrebbero impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate nel protocollo.
• Qualsiasi condizione esistente che possa influenzare l’iniezione del vaccino e/o la valutazione delle reazioni locali nel sito di iniezione, ad esempio tatuaggi, cicatrici gravi, ecc.
• Sono individui vulnerabili secondo la definizione E6 del Consiglio Internazionale per l'Armonizzazione (ICH), ovvero sono individui la cui disponibilità a fare volontariato in una sperimentazione clinica può essere indebitamente influenzata dall'aspettativa, giustificata o meno, di benefici associati alla partecipazione o di ritorsioni? risposta da parte dei membri più anziani di una gerarchia in caso di rifiuto di partecipare.
• Qualsiasi valore di laboratorio ematologico e/o ematochimico di screening che soddisfi la definizione di un'anomalia di Grado ≥ 2 o di un'anomalia di Grado 1 a discrezione dello sperimentatore alla Visita 0. Possono essere presi in considerazione i soggetti con parametri anomali ma non clinicamente significativi non inclusi nelle linee guida sulla tossicità ammissibili a discrezione del ricercatore.

Solo parte B:

• Anamnesi di eventuali reazioni avverse gravi ad atovaquone/proguanil o artemetere/lumefantrina, inclusi ma non limitati a anafilassi e sintomi correlati, quali orticaria, difficoltà respiratoria, angioedema e/o dolore addominale.
• Trattamento attuale o pianificato con qualsiasi farmaco che abbia attività antimalarica (inclusi, ma non limitati a, artemisinine, TMP-SMX, meflochina, clorochina, idrossiclorochina, atovaquone, antibiotici tetracicline, antibiotici macrolidi, antibiotici chinolonici o clindamicina) entro 28 giorni prima e dopo CHMI pianificato.
• Avere una storia di SAE per atovaquone/proguanil e artemetere/lumefantrina.
• Uso attuale o previsto di farmaci che causano interazioni farmacologiche con atovaquone-proguanil o una terapia di combinazione a base di artemisinina (inclusi, ma non limitati a cimetidina, metoclopramide, antiacidi e caolino) entro 28 giorni prima e dopo un CHMI pianificato.
• Anemia falciforme.