Un ensayo clínico para evaluar la seguridad, la eficacia y las respuestas inmunes después de la vacunación con una vacuna en investigación contra la malaria basada en ARN

Criterios de inclusión:

Parte A y B:

• Haber dado su consentimiento informado firmando y fechando el formulario de consentimiento informado (ICF) antes de iniciar cualquier procedimiento específico del ensayo.
• Están dispuestos y son capaces de cumplir con las visitas programadas, el cronograma de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las restricciones de estilo de vida y otros requisitos del ensayo. Esto incluye que sean capaces de comprender y seguir instrucciones relacionadas con el ensayo.
• Tienen entre 18 y 55 años (Parte A) y 18 a 50 (Parte B), tienen un índice de masa corporal superior a 18,5 kg/m^2 y inferior a 35 kg/m^2 y pesan al menos 45 kg en la Visita 0.

• Están sanos, a juicio clínico del investigador según los datos del historial médico informados por los voluntarios y el examen físico, el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, los signos vitales y los resultados de las pruebas de laboratorio clínico en la Visita 0.

  • Nota: Se pueden incluir voluntarios sanos con enfermedad estable preexistente (p. ej., obesidad, hipertensión), definida como una enfermedad que no requiere cambios significativos en la terapia u hospitalización por empeoramiento de la enfermedad durante los 90 días anteriores a la Visita 0.
• Acepte no inscribirse en otro ensayo con un IMP a partir de la Visita 0 y hasta 12 semanas después de recibir la Dosis 3 (Visita 19, Parte A) o hasta 28 días después de recibir CHMI (Parte B).
• No haber viajado y aceptar no viajar a una región endémica de malaria, según lo definido por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) a partir del 6 meses antes de la Visita 0 y de forma continua hasta 28 días después de recibir la Dosis 3 (Visita 18, Parte A) o 28 días después de CHMI (Parte B).
• Resultado negativo de los análisis de sangre del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) -1 y -2 en la Visita 0.
• Resultado negativo de la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en la visita 0 y anticuerpos anti-virus de la hepatitis C (anti-VHC) negativos, o resultado negativo de la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VHC si el anti-VHC es positivo en la visita 0.
• Voluntarios en edad fértil (VOCBP) que tengan un resultado negativo de la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-HCG) en suero en la Visita 0 y resultados negativos de la prueba de embarazo en orina antes de cada administración de IMP. Las voluntarias nacidas mujeres posmenopáusicas o esterilizadas permanentemente no serán consideradas VOCBP.
• VOCBP que aceptan practicar una forma anticonceptiva altamente eficaz a partir de la Visita 0 y de forma continua hasta 90 días después de recibir la Dosis 3 (Parte A) o 60 días después de CHMI (Parte B).
• VOCBP que aceptan no donar ni criopreservar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el ensayo, comenzando en la Visita 0 y de forma continua hasta 90 días después de recibir la Dosis 3 (Parte A) o 60 días después de CHMI (Parte B).
• Hombres que no se han sometido a una vasectomía y son sexualmente activos con parejas en edad fértil y que aceptan usar condones y practicar una forma altamente eficaz de anticoncepción con sus parejas sexuales en edad fértil durante el ensayo, comenzando en la Visita 0 y de forma continua hasta los 90. días después de recibir la dosis 3 (Parte A) o 60 días después de CHMI (Parte B).
• Hombres que estén dispuestos a abstenerse de donar esperma, comenzando en la Visita 0 y de forma continua hasta 90 días después de recibir la Dosis 3 (Parte A) o 60 días después de CHMI (Parte B).

Sólo parte B:

• Están dispuestos a abstenerse de donar sangre durante 3 años después del CHMI.
• Están dispuestos a recibir un tratamiento antipalúdico curativo después del CHMI.
• Son accesibles (24 horas al día, 7 días a la semana) por teléfono durante el período entre CHMI y el final de la prueba.

Criterio de exclusión:

Parte A y B:

• Historial de parasitemia por Plasmodium (cualquier especie) basado en el historial médico informado por voluntarios.
• Residencia previa durante ≥6 meses continuos en una región endémica de malaria según lo definido por los CDC (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) en cualquier momento de su vida.
• Amamantar o tener la intención de quedar embarazada o tener hijos a partir de la Visita 0 y de forma continua hasta 90 días después de recibir la Dosis 3 (Parte A) y 60 días después de recibir CHMI (Parte B).
• Antecedentes de reacciones adversas graves a las vacunas o a los componentes de las vacunas, como los lípidos, e incluidos antecedentes de anafilaxia y síntomas relacionados, como urticaria, dificultad respiratoria, angioedema y/o dolor abdominal. (No excluido de la participación: un voluntario que tuvo una reacción adversa anafiláctica a la vacuna contra la tos ferina cuando era niño).

• Actual o historial de las siguientes condiciones médicas:

  1. Enfermedades respiratorias no controladas, moderadas o graves (p. ej., asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica); síntomas de gravedad del asma según se definen en el informe del Panel de Expertos del Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma de EE. UU., 2020; por ejemplo, excluir a un voluntario que:

     • Utiliza un inhalador de rescate de acción corta (normalmente un agonista beta 2) diariamente, o
     • Utiliza corticosteroides inhalados en dosis altas (según la Academia Estadounidense de Alergia, Asma e Inmunología), o

     • En el último año ha tenido cualquiera de los siguientes:

       • Más de una exacerbación de los síntomas tratados con corticosteroides orales/parenterales
       • Necesidad de hospitalización o intubación por asma.
  2. Historia de diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2, incluidos casos controlados con dieta sola o hemoglobina A1C (HbA1c) elevada ≥6,5% en el momento del cribado (no excluido: antecedentes de diabetes gestacional aislada).

  3. Hipertensión:

     • Si una persona tiene antecedentes de hipertensión o presión arterial elevada detectada durante el examen, excluya la presión arterial que no está bien controlada. La presión arterial bien controlada se define como consistentemente ≤140 mm Hg sistólica y ≤90 mm Hg diastólica, con o sin medicación, con solo casos breves y aislados de lecturas más altas, que deben ser ≤150 mm Hg sistólica y ≤100 mm Hg diastólica en selección e inscripción.
  4. Malignidad dentro de los 5 años posteriores a la detección, excluyendo el cáncer de piel de células escamosas o basales localizado.
  5. Cualquier enfermedad cardiovascular actual o previa, por ejemplo, miocarditis, pericarditis, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía o arritmias clínicamente significativas (solo en la Parte A: a menos que dicha enfermedad no se considere relevante para participar en este ensayo a juicio del investigador). . Además, para la Parte B, evidencia de riesgo cardiovascular superior al 10% a cinco años mediante el método no de laboratorio.
  6. Un ECG de detección anormal (es decir, que muestra el intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) >150 ms; cambios significativos en la onda ST-T sugestivos de isquemia miocárdica o de un infarto de miocardio agudo o de edad indeterminada; hipertrofia ventricular izquierda; cualquier enfermedad no sinusal ritmo que incluye contracciones ventriculares prematuras aisladas; bloqueo completo de rama derecha o izquierda [QRS >120 ms]; bloqueo auriculoventricular [AV] de segundo o tercer grado); u otras anomalías clínicamente significativas en el ECG a discreción del investigador.
  7. Trastorno hemorrágico diagnosticado por un médico (p. ej., deficiencia de factor, coagulopatía o trastorno plaquetario que requiere precauciones especiales).
  8. Trastorno convulsivo: Historial de convulsiones en los últimos tres años o ha usado medicamentos para prevenir o tratar convulsiones en cualquier momento dentro de los últimos 3 años.
• Enfermedad psiquiátrica importante documentada, incluido el trastorno bipolar, el trastorno depresivo mayor, la esquizofrenia, el autismo y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad que, a discreción del investigador, podrían interferir con la participación y el seguimiento según lo descrito en el ensayo.

• Las siguientes enfermedades asociadas con la desregulación inmune:

  • Inmunodeficiencias primarias.
  • Historia de trasplante de órgano sólido o de médula ósea.
  • Asplenia: cualquier condición que resulte en la ausencia de un bazo funcional.
  • Actualmente existente o antecedentes de enfermedad autoinmune que incluye, entre otras, enfermedad autoinmune de la tiroides, esclerosis múltiple, psoriasis, etc.
• Vacunación previa con una vacuna contra la malaria aprobada o en investigación en cualquier momento o haber participado en un estudio de exposición a la malaria humana.
• Recepción de cualquier producto en investigación dentro de los 28 días anteriores a la Visita 0.

• Cualquier vacuna planificada que no sea de prueba a partir de la Visita 0 y de forma continua hasta la Visita 18 (28 días después de la Dosis 3) (Parte A) y 28 días después de CHMI (Visita 31) (Parte B).

  • Nota: Se permiten las vacunas contra la influenza estacional y la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19); sin embargo, deben administrarse al menos 14 días antes o 28 días después de cualquier administración de IMP o CHMI. Se permite administrar vacunas de emergencia, como la contra el tétanos, cuando esté médicamente indicado.
• Recibió productos sanguíneos/plasmáticos, anticuerpos monoclonales o inmunoglobulina dentro de los 120 días anteriores a la Visita 1 o la administración planificada a partir de la Visita 0 y de forma continua hasta la Visita 21 (Parte A) y 28 días después de CHMI (Visita 31) (Parte B).
• Recibió tratamiento para la alergia con inyecciones de antígeno dentro de los 28 días antes y después de cada administración de IMP (Parte A y B) o 28 días antes y después de CHMI (solo Parte B).
• Tratamiento actual o planificado con terapia inmunosupresora, incluidos corticosteroides sistémicos (si los corticosteroides sistémicos se administran durante ≥14 días a una dosis de ≥20 mg/día de prednisona o equivalente) comenzando en la Visita 0 y de forma continua hasta la Visita 18 (28 días después de la Dosis 3 ) (Parte A) o hasta la Visita 31 (28 días después del CHMI) (Parte B). Se permiten corticosteroides intraarticulares, intrabursales o tópicos (piel u ojos).
• Tener antecedentes de abuso de alcohol o adicción a drogas dentro de 1 año antes de la Visita 0 o tener antecedentes (dentro de los últimos 5 años) de abuso de sustancias, que a juicio del investigador, podrían comprometer su bienestar si participan como sujetos en el ensayo. , o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
• Cualquier condición existente que pueda afectar la inyección de la vacuna y/o la evaluación de las reacciones locales en el lugar de la inyección, por ejemplo, tatuajes, cicatrices graves, etc.
• Son personas vulnerables según la definición E6 del Consejo Internacional de Armonización (ICH), es decir, son personas cuya voluntad de ofrecerse como voluntarios en un ensayo clínico puede verse indebidamente influenciada por la expectativa, ya sea justificada o no, de beneficios asociados con la participación, o de una represalia. respuesta de los miembros superiores de una jerarquía en caso de negativa a participar.
• Cualquier valor de laboratorio de detección de hematología y/o química sanguínea que cumpla con la definición de anomalía de Grado ≥2 o anomalía de Grado 1 a discreción del investigador en la Visita 0. Se pueden considerar individuos con parámetros anormales pero no clínicamente significativos no incluidos en la guía de toxicidad. elegible a discreción del investigador.

Sólo parte B:

• Historial de reacciones adversas graves a atovacuona/proguanil o arteméter/lumefantrina, que incluyen, entre otros, anafilaxia y síntomas relacionados, como urticaria, dificultad respiratoria, angioedema y/o dolor abdominal.
• Tratamiento actual o planificado con cualquier medicamento que tenga actividad antipalúdica (incluidos, entre otros, artemisininas, TMP-SMX, mefloquina, cloroquina, hidroxicloroquina, atovacuona, antibióticos de tetraciclina, antibióticos macrólidos, antibióticos de quinolona o clindamicina) dentro de los 28 días anteriores y posteriores. CHMI planificado.
• Tener antecedentes de cualquier EAG relacionado con atovacuona/proguanil y arteméter/lumefantrina.
• Uso actual o planificado de medicamentos que causan interacciones farmacológicas con atovacuona-proguanil o una terapia combinada a base de artemisinina (incluidos, entre otros, cimetidina, metoclopramida, antiácidos y caolín) dentro de los 28 días anteriores y posteriores al CHMI planificado.
• Anemia drepanocítica.