Et klinisk forsøg til evaluering af sikkerhed, effektivitet og immunrespons efter vaccination med en undersøgelses-RNA-baseret vaccine mod malaria

Inklusionskriterier:

Del A og B:

• Har givet informeret samtykke ved at underskrive og datere den informerede samtykkeformular (ICF) før påbegyndelse af eventuelle forsøgsspecifikke procedurer.
• Er villig til og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests, livsstilsrestriktioner og andre krav i forsøget. Dette inkluderer, at de er i stand til at forstå og følge forsøgsrelaterede instruktioner.
• Er i alderen 18 til 55 (Del A) og 18 til 50 (Del B) år, har et kropsmasseindeks over 18,5 kg/m^2 og under 35 kg/m^2 og vejer mindst 45 kg ved besøg 0.

• Er sunde efter investigatorens kliniske vurdering baseret på frivillige rapporterede sygehistoriedata og fysisk undersøgelse, 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), vitale tegn og kliniske laboratorietestresultater ved besøg 0.

  • Bemærk: Raske frivillige med allerede eksisterende stabil sygdom (f.eks. fedme, hypertension), defineret som sygdom, der ikke kræver væsentlig ændring i terapi eller hospitalsindlæggelse for forværret sygdom i løbet af de 90 dage før besøg 0, kan inkluderes.
• Aftal ikke at tilmelde dig et andet forsøg med en IMP startende fra besøg 0 og indtil 12 uger efter modtagelse af dosis 3 (besøg 19, del A) eller indtil 28 dage efter modtagelse af CHMI (del B).
• Har ikke rejst og accepterer ikke at rejse til en malaria-endemisk region, som defineret i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) fra 6. måneder før besøg 0 og kontinuerligt indtil 28 dage efter modtagelse af dosis 3 (besøg 18, del A) eller 28 dage efter CHMI (del B).
• Negativt humant immundefektvirus (HIV) -1 og -2 blodprøveresultat ved besøg 0.
• Negativt Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) testresultat ved besøg 0 og negative antihepatitis C virus (anti-HCV) antistoffer eller negativ HCV polymerase kædereaktion (PCR) testresultat, hvis anti-HCV er positiv ved besøg 0.
• Frivillige i den fødedygtige alder (VOCBP), som har et negativt serum beta-humant choriongonadotropin (β-HCG) graviditetstestresultat ved besøg 0 og negative resultater af uringraviditetstest før hver IMP-administration. Frivillige født kvinder, som er postmenopausale eller permanent steriliserede, vil ikke blive betragtet som VOCBP.
• VOCBP, som accepterer at praktisere en yderst effektiv præventionsform fra besøg 0 og kontinuerligt indtil 90 dage efter modtagelse af dosis 3 (del A) eller eller 60 dage efter CHMI (del B).
• VOCBP, som accepterer ikke at donere eller fryse æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under forsøg, startende ved besøg 0 og kontinuerligt indtil 90 dage efter modtagelse af dosis 3 (del A) eller 60 dage efter CHMI (del B).
• Mænd, der ikke har fået foretaget en vasektomi og er seksuelt aktive med partnere i den fødedygtige alder, og som accepterer at bruge kondom og at praktisere en yderst effektiv præventionsform med deres seksuelle partnere i den fødedygtige alder under forsøget, startende ved besøg 0 og kontinuerligt indtil 90. dage efter modtagelse af dosis 3 (del A) eller 60 dage efter CHMI (del B).
• Mænd, der er villige til at afstå fra sæddonation, startende ved besøg 0 og kontinuerligt indtil 90 dage efter at have modtaget dosis 3 (del A) eller 60 dage efter CHMI (del B).

Kun del B:

• Er villig til at afstå fra bloddonation i 3 år efter CHMI.
• Er villig til at tage helbredende antimalariabehandling efter CHMI.
• Er tilgængelige (24/7) på telefon i perioden mellem CHMI og afslutningen af ​​prøveperioden.

Ekskluderingskriterier:

Del A og B:

• Anamnese med Plasmodium parasitemia (enhver art) baseret på frivillige rapporteret medicinsk historie.
• Forudgående ophold i ≥6 måneder uafbrudt i en malaria-endemisk region som defineret i CDC (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) på et hvilket som helst tidspunkt i deres levetid.
• Amning eller påtænker at blive gravid eller far til børn begyndende med Besøg 0 og kontinuerligt indtil 90 dage efter modtagelse af dosis 3 (del A) og 60 dage efter modtagelse af CHMI (del B).
• Anamnese med alvorlige bivirkninger af vacciner eller vaccinekomponenter, såsom lipider, og inklusive anamnese med anafylaksi og relaterede symptomer såsom nældefeber, åndedrætsbesvær, angioødem og/eller mavesmerter. (Ikke udelukket fra deltagelse: en frivillig, der havde en anafylaktisk bivirkning af kighostevaccine som barn).

• Nuværende eller historie med følgende medicinske tilstande:

  1. Ukontrollerede eller moderate eller alvorlige luftvejssygdomme (f.eks. astma, kronisk obstruktiv lungesygdom); symptomer på sværhedsgraden af ​​astma som defineret i US National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel-rapport, 2020 - ekskluder f.eks. en frivillig, der:

     • Bruger en korttidsvirkende redningsinhalator (typisk en beta 2-agonist) dagligt, eller
     • Bruger højdosis inhalerede kortikosteroider (ifølge American Academy of Allergy Asthma & Immunology), eller

     • I det seneste år har en af ​​følgende:

       • Mere end én forværring af symptomer behandlet med orale/parenterale kortikosteroider
       • Nødvendig indlæggelse eller intubation for astma.
  2. Anamnese med diabetes mellitus type 1 eller type 2, inklusive tilfælde kontrolleret med diæt alene eller forhøjet hæmoglobin A1C (HbA1c) ≥6,5 % ved screening (ikke udelukket: anamnese med isoleret svangerskabsdiabetes).

  3. Forhøjet blodtryk:

     • Hvis en person har en historie med hypertension eller forhøjet blodtryk opdaget under screening, udelukkes for blodtryk, der ikke er godt kontrolleret. Velkontrolleret blodtryk er defineret som konsekvent ≤140 mm Hg systolisk og ≤90 mm Hg diastolisk, med eller uden medicin, med kun isolerede, korte tilfælde af højere aflæsninger, som skal være ≤150 mm Hg systolisk og ≤100 mm Hg diastolisk kl. screening og tilmelding.
  4. Malignitet inden for 5 år efter screening, ekskl. lokaliseret basal eller pladecellekræft hudkræft.
  5. Enhver aktuel eller historie med kardiovaskulære sygdomme, f.eks. myokarditis, pericarditis, myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt, kardiomyopati eller klinisk signifikante arytmier (kun i del A: medmindre en sådan sygdom ikke anses for relevant for deltagelse i dette forsøg efter investigators vurdering) . Derudover, for del B, bevis for højere end 10 % fem års kardiovaskulær risiko ved ikke-laboratoriemetoden.
  6. Et unormalt screenings-EKG (dvs. viser det korrigerede QT-interval af Fridericia (QTcF) >150 ms; signifikante ST-T-bølgeændringer, der tyder på myokardieiskæmi eller et akut eller ubestemt aldersmyokardieinfarkt; venstre ventrikulær hypertrofi; enhver non-sinus rytme inklusive isolerede for tidlige ventrikulære kontraktioner; komplet højre eller venstre bundt grenblok [QRS >120 ms]; anden eller tredje grads atrioventrikulær [AV] blok); eller andre klinisk signifikante abnormiteter på EKG'et efter investigatorens skøn.
  7. Blødningsforstyrrelse diagnosticeret af en læge (f.eks. faktormangel, koagulopati eller blodpladeforstyrrelse, der kræver særlige forholdsregler).
  8. Anfaldslidelse: Anamnese med anfald inden for de seneste tre år eller har brugt medicin for at forebygge eller behandle anfald på et hvilket som helst tidspunkt inden for de seneste 3 år.
• Dokumenteret større psykiatrisk sygdom, herunder bipolar lidelse, svær depressiv lidelse, skizofreni, autisme og opmærksomhedsunderskud-hyperaktivitetsforstyrrelse, som efter undersøgerens skøn kunne forstyrre deltagelse og opfølgning som skitseret af forsøget.

• Følgende sygdomme forbundet med immunforstyrrelser:

  • Primære immundefekter.
  • Anamnese med solid organ- eller knoglemarvstransplantation.
  • Aspleni: enhver tilstand, der resulterer i fravær af en funktionel milt.
  • I øjeblikket eksisterende eller historie med autoimmun sygdom, herunder og ikke begrænset til autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, multipel sklerose, psoriasis osv.
• Tidligere vaccination med en godkendt eller afprøvende malariavaccine på et hvilket som helst tidspunkt eller have deltaget i en human malariachallenge undersøgelse.
• Modtagelse af ethvert forsøgsprodukt inden for 28 dage før besøg 0.

• Eventuelle planlagte ikke-forsøgsvaccinationer, der starter ved besøg 0 og kontinuerligt indtil besøg 18 (28 dage efter dosis 3) (del A) og 28 dage efter CHMI (besøg 31) (del B).

  • Bemærk: Vacciner til sæsoninfluenza og Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) er tilladt; de bør dog administreres mindst 14 dage før eller 28 dage efter enhver IMP-administration eller CHMI. Nødvaccinationer, såsom stivkrampe, må gives, når det er medicinsk indiceret.
• Modtaget blod/plasmaprodukter, monoklonale antistoffer eller immunglobulin inden for 120 dage før besøg 1 eller planlagt administration startende ved besøg 0 og kontinuerligt indtil besøg 21 (del A) og 28 dage efter CHMI (besøg 31) (del B).
• Modtog allergibehandling med antigeninjektioner inden for 28 dage før og efter hver IMP-administration (del A og B) eller 28 dage før og efter CHMI (kun del B).
• Aktuel eller planlagt behandling med immunsuppressiv terapi, inklusive systemiske kortikosteroider (hvis systemiske kortikosteroider administreres i ≥14 dage i en dosis på ≥20 mg/dag af prednison eller tilsvarende) startende ved besøg 0 og kontinuerligt indtil besøg 18 (28 dage efter dosis 3) ) (Del A) eller indtil besøg 31 (28 dage efter CHMI) (Del B). Intraartikulære, intrabursale eller topiske (hud eller øjne) kortikosteroider er tilladt.
• Har en historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for 1 år før besøg 0 eller har en historie (inden for de seneste 5 år) med stofmisbrug, som efter efterforskerens mening kan kompromittere deres velbefindende, hvis de deltager som forsøgspersoner i forsøget , eller som kunne forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecifikke vurderinger.
• Enhver eksisterende tilstand, som kan påvirke vaccineinjektion og/eller vurdering af lokale reaktioner på injektionsstedet, f.eks. tatoveringer, alvorlige ar osv.
• Er sårbare individer i henhold til International Council for Harmonization (ICH) E6-definition, dvs. er individer, hvis villighed til at deltage frivilligt i et klinisk forsøg kan være uretmæssigt påvirket af forventningen, uanset om den er berettiget eller ej, om fordele forbundet med deltagelse, eller af en gengældelse. svar fra seniormedlemmer i et hierarki i tilfælde af afvisning af at deltage.
• Enhver screeningshæmatologi og/eller blodkemi laboratorieværdi, der opfylder definitionen af ​​en grad ≥2 abnormitet eller en grad 1 abnormitet efter investigatorens skøn ved besøg 0. Individer med unormale, men ikke klinisk signifikante parametre, som ikke er inkluderet i toksicitetsvejledningen, kan overvejes. kvalificeret efter efterforskerens skøn.

Kun del B:

• Anamnese med alvorlige bivirkninger af atovaquon/proguanil eller artemether/lumefantrin, inklusive men ikke begrænset til anafylaksi og relaterede symptomer, såsom nældefeber, åndedrætsbesvær, angioødem og/eller mavesmerter.
• Aktuel eller planlagt behandling med ethvert lægemiddel, der har antimalariaaktivitet (herunder, men ikke begrænset til artemisininer, TMP-SMX, mefloquin, chloroquin, hydroxychloroquin, atovaquon, tetracyclin antibiotika, makrolidantibiotika, quinolonantibiotika eller clindamycin) inden for og efter 28 dage planlagt CHMI.
• Har en historie med SAE'er til atovaquon/proguanil og artemether/lumefantrin.
• Aktuel eller planlagt brug af medicin, der forårsager lægemiddelinteraktioner med atovaquon-proguanil eller en artemisinin-baseret kombinationsbehandling (herunder, men ikke begrænset til cimetidin, metoclopramid, antacida og kaolin) inden for 28 dage før og efter planlagt CHMI.
• Seglcellesygdom.