Um ensaio clínico para avaliar a segurança, eficácia e respostas imunológicas após a vacinação com uma vacina experimental contra a malária baseada em RNA

Critério de inclusão:

Parte A e B:

• Ter dado consentimento informado assinando e datando o formulário de consentimento informado (CIF) antes do início de qualquer procedimento específico do estudo.
• Estão dispostos e são capazes de cumprir as visitas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais, restrições de estilo de vida e outros requisitos do estudo. Isto inclui que eles sejam capazes de compreender e seguir as instruções relacionadas ao estudo.
• Ter entre 18 e 55 anos (Parte A) e 18 a 50 (Parte B) anos, ter um índice de massa corporal superior a 18,5 kg/m^2 e inferior a 35 kg/m^2 e pesar pelo menos 45 kg na Visita 0.

• São saudáveis, no julgamento clínico do investigador com base em dados de histórico médico relatados por voluntários e exame físico, eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações, sinais vitais e resultados de testes laboratoriais clínicos na Visita 0.

  • Nota: Podem ser incluídos voluntários saudáveis ​​com doença estável pré-existente (por exemplo, obesidade, hipertensão), definida como doença que não requer mudança significativa na terapia ou hospitalização por agravamento da doença durante os 90 dias anteriores à Visita 0.
• Concorde em não se inscrever em outro estudo com um MI a partir da Visita 0 e até 12 semanas após receber a Dose 3 (Visita 19, Parte A) ou até 28 dias após receber CHMI (Parte B).
• Não ter viajado e concordar em não viajar para uma região endêmica de malária, conforme definido pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) a partir de 6 meses antes da Visita 0 e continuamente até 28 dias após receber a Dose 3 (Visita 18, Parte A) ou 28 dias após CHMI (Parte B).
• Resultado negativo do exame de sangue para vírus da imunodeficiência humana (HIV) -1 e -2 na Visita 0.
• Resultado negativo do teste do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na Visita 0 e anticorpos anti-vírus da hepatite C (anti-HCV) negativos, ou resultado negativo do teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) do HCV se o anti-HCV for positivo na Visita 0.
• Voluntárias com potencial para engravidar (VOCBP) que apresentam resultado negativo no teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) sérico na Visita 0 e resultados negativos no teste de gravidez na urina antes de cada administração de ME. Voluntárias nascidas do sexo feminino, na pós-menopausa ou esterilizadas permanentemente, não serão consideradas VOCBP.
• VOCBP que concorda em praticar uma forma altamente eficaz de contracepção começando na Visita 0 e continuamente até 90 dias após receber a Dose 3 (Parte A) ou 60 dias após CHMI (Parte B).
• VOCBP que concorda em não doar ou criopreservar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante o ensaio, começando na Visita 0 e continuamente até 90 dias após receber a Dose 3 (Parte A) ou 60 dias após CHMI (Parte B).
• Homens que não fizeram vasectomia e são sexualmente ativos com parceiras com potencial para engravidar e que concordam em usar preservativos e praticar uma forma altamente eficaz de contracepção com seus parceiros sexuais com potencial para engravidar durante o estudo, começando na Visita 0 e continuamente até os 90 dias após receber a Dose 3 (Parte A) ou 60 dias após CHMI (Parte B).
• Homens que desejam abster-se da doação de esperma, começando na Visita 0 e continuamente até 90 dias após receber a Dose 3 (Parte A) ou 60 dias após CHMI (Parte B).

Apenas parte B:

• Estão dispostos a abster-se de doar sangue por 3 anos após CHMI.
• Estão dispostos a receber tratamento antimalárico curativo após CHMI.
• Estão acessíveis (24 horas por dia, 7 dias por semana) por telefone durante o período entre o CHMI e o final do teste.

Critério de exclusão:

Parte A e B:

• História de parasitemia por Plasmodium (qualquer espécie) com base no histórico médico relatado por voluntários.
• Residência anterior por ≥6 meses contínuos em uma região endêmica de malária, conforme definido pelo CDC (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) em qualquer momento da vida.
• Amamentando ou pretendendo engravidar ou ter filhos começando com a Visita 0 e continuamente até 90 dias após receber a Dose 3 (Parte A) e 60 dias após receber CHMI (Parte B).
• História de quaisquer reações adversas graves a vacinas ou a componentes da vacina, como lipídios, e incluindo história de anafilaxia e sintomas relacionados, como urticária, dificuldade respiratória, angioedema e/ou dor abdominal. (Não excluído da participação: voluntário que teve reação adversa anafilática à vacina contra coqueluche quando criança).

• Atual ou histórico das seguintes condições médicas:

  1. Doenças respiratórias não controladas ou moderadas ou graves (por exemplo, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica); sintomas de gravidade da asma, conforme definido no relatório do Painel de Especialistas do Programa Nacional de Educação e Prevenção da Asma dos EUA, 2020 - por exemplo, excluir um voluntário que:

     • Usa um inalador de resgate de ação curta (normalmente um agonista beta 2) diariamente, ou
     • Usa corticosteróides inalados em altas doses (de acordo com a Academia Americana de Alergia, Asma e Imunologia), ou

     • No ano passado teve um dos seguintes:

       • Mais de uma exacerbação de sintomas tratados com corticosteroides orais/parenterais
       • Necessitou de hospitalização ou intubação por asma.
  2. História de Diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2, incluindo casos controlados apenas com dieta ou hemoglobina A1C elevada (HbA1c) ≥6,5% na triagem (não excluído: história de diabetes gestacional isolada).

  3. Hipertensão:

     • Se uma pessoa tiver histórico de hipertensão ou pressão arterial elevada detectada durante a triagem, exclua a pressão arterial que não esteja bem controlada. A pressão arterial bem controlada é definida como consistentemente ≤140 mm Hg sistólica e ≤90 mm Hg diastólica, com ou sem medicação, com apenas breves casos isolados de leituras mais altas, que devem ser ≤150 mm Hg sistólica e ≤100 mm Hg diastólica em triagem e inscrição.
  4. Malignidade dentro de 5 anos após o rastreamento, excluindo câncer de pele localizado de células basais ou escamosas.
  5. Qualquer corrente ou história de doenças cardiovasculares, por exemplo, miocardite, pericardite, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia ou arritmias clinicamente significativas (somente na Parte A: a menos que tal doença não seja considerada relevante para participação neste estudo no julgamento do investigador) . Além disso, para a Parte B, evidência de risco cardiovascular superior a 10% em cinco anos pelo método não laboratorial.
  6. Um ECG de triagem anormal (isto é, mostrando o intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF)> 150 ms; alterações significativas da onda ST-T sugestivas de isquemia miocárdica ou de infarto agudo do miocárdio de idade indeterminada; hipertrofia ventricular esquerda; qualquer ritmo incluindo contrações ventriculares prematuras isoladas; bloqueio completo de ramo direito ou esquerdo [QRS >120 ms]; bloqueio atrioventricular [AV] de segundo ou terceiro grau); ou outras anormalidades clinicamente significativas no ECG, a critério do investigador.
  7. Distúrbio hemorrágico diagnosticado por um médico (por exemplo, deficiência de fator, coagulopatia ou distúrbio plaquetário que requer precauções especiais).
  8. Distúrbio convulsivo: História de convulsão(ões) nos últimos três anos ou uso de medicamentos para prevenir ou tratar convulsão(s) em qualquer momento nos últimos 3 anos.
• Doença psiquiátrica grave documentada, incluindo transtorno bipolar, transtorno depressivo maior, esquizofrenia, autismo e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade que, a critério do investigador, pode interferir na participação e no acompanhamento conforme descrito no estudo.

• As seguintes doenças associadas à desregulação imunológica:

  • Imunodeficiências primárias.
  • História de transplante de órgão sólido ou medula óssea.
  • Asplenia: qualquer condição que resulte na ausência de baço funcional.
  • Atualmente existente ou histórico de doença autoimune, incluindo, mas não limitado a, doença autoimune da tireoide, esclerose múltipla, psoríase, etc.
• Vacinação anterior com uma vacina contra a malária aprovada ou experimental em qualquer momento ou ter participado num estudo de desafio contra a malária humana.
• Recebimento de qualquer produto experimental dentro de 28 dias antes da Visita 0.

• Quaisquer vacinações planejadas não experimentais começando na Visita 0 e continuamente até a Visita 18 (28 dias após a Dose 3) (Parte A) e 28 dias após CHMI (Visita 31) (Parte B).

  • Nota: As vacinas contra a gripe sazonal e a doença do coronavírus 2019 (COVID-19) são permitidas; no entanto, devem ser administrados pelo menos 14 dias antes ou 28 dias depois de qualquer administração de ME ou CHMI. Vacinações de emergência, como o tétano, podem ser administradas quando houver indicação médica.
• Recebeu produtos de sangue/plasma, anticorpos monoclonais ou imunoglobulina dentro de 120 dias antes da Visita 1 ou administração planejada começando na Visita 0 e continuamente até a Visita 21 (Parte A) e 28 dias após CHMI (Visita 31) (Parte B).
• Recebeu tratamento de alergia com injeções de antígeno 28 dias antes e depois de cada administração de ME (Parte A e B) ou 28 dias antes e depois do CHMI (somente Parte B).
• Tratamento atual ou planejado com terapia imunossupressora, incluindo corticosteroides sistêmicos (se os corticosteroides sistêmicos forem administrados por ≥14 dias em uma dose ≥20 mg/dia de prednisona ou equivalente) começando na Visita 0 e continuamente até a Visita 18 (28 dias após a Dose 3 ) (Parte A) ou até a Visita 31 (28 dias após CHMI) (Parte B). Corticosteroides intraarticulares, intrabursais ou tópicos (pele ou olhos) são permitidos.
• Ter histórico de abuso de álcool ou dependência de drogas no período de 1 ano antes da Visita 0 ou ter histórico (nos últimos 5 anos) de abuso de substâncias, que na opinião do investigador, poderia comprometer seu bem-estar se participassem como sujeitos do estudo , ou que possa impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas pelo protocolo.
• Qualquer condição existente que possa afetar a injeção da vacina e/ou a avaliação de reações locais no local da injeção, por exemplo, tatuagens, cicatrizes graves, etc.
• São indivíduos vulneráveis ​​de acordo com a definição E6 do Conselho Internacional de Harmonização (ICH), ou seja, são indivíduos cuja vontade de se voluntariar num ensaio clínico pode ser indevidamente influenciada pela expectativa, justificada ou não, de benefícios associados à participação, ou de uma retaliação resposta dos membros superiores de uma hierarquia em caso de recusa em participar.
• Qualquer valor laboratorial de triagem hematológica e/ou química do sangue que atenda à definição de uma anormalidade de Grau ≥2 ou uma anormalidade de Grau 1, a critério do investigador na Visita 0. Indivíduos com parâmetros anormais, mas não clinicamente significativos, não incluídos nas orientações de toxicidade podem ser considerados elegível a critério do investigador.

Apenas parte B:

• História de quaisquer reações adversas graves à atovaquona/proguanil ou arteméter/lumefantrina, incluindo, entre outros, anafilaxia e sintomas relacionados, como urticária, dificuldade respiratória, angioedema e/ou dor abdominal.
• Tratamento atual ou planejado com qualquer medicamento que tenha atividade antimalárica (incluindo, entre outros, artemisininas, TMP-SMX, mefloquina, cloroquina, hidroxicloroquina, atovaquona, antibióticos tetraciclina, antibióticos macrólidos, antibióticos quinolonas ou clindamicina) dentro de 28 dias antes e depois CHMI planejado.
• Ter histórico de qualquer EAG com atovaquona/proguanil e arteméter/lumefantrina.
• Uso atual ou planejado de medicamentos que causam interações medicamentosas com atovaquona-proguanil ou uma terapia combinada à base de artemisinina (incluindo, mas não se limitando a cimetidina, metoclopramida, antiácidos e caulim) dentro de 28 dias antes e depois do CHMI planejado.
• Anemia falciforme.