En klinisk prövning för att utvärdera säkerhet, effektivitet och immunsvar efter vaccination med ett RNA-baserat vaccin mot malaria

Inklusionskriterier:

Del A och B:

• Har gett informerat samtycke genom att underteckna och datera formuläret för informerat samtycke (ICF) innan några försöksspecifika procedurer påbörjas.
• Är villig och kapabel att följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester, livsstilsrestriktioner och andra krav i försöket. Detta inkluderar att de kan förstå och följa testrelaterade instruktioner.
• Är i åldern 18 till 55 (Del A) och 18 till 50 (Del B) år, har ett kroppsmassaindex över 18,5 kg/m^2 och under 35 kg/m^2 och väger minst 45 kg vid besök 0.

• Är friska, enligt utredarens kliniska bedömning baserat på frivilliga rapporterade medicinska historiedata och fysisk undersökning, 12-avledningselektrokardiogram (EKG), vitala tecken och kliniska laboratorietestresultat vid besök 0.

  • Obs: Friska frivilliga med redan existerande stabil sjukdom (t.ex. fetma, högt blodtryck), definierad som sjukdom som inte kräver signifikant förändring i terapi eller sjukhusvistelse för förvärrad sjukdom under de 90 dagarna före besök 0, kan inkluderas.
• Gå med på att inte anmäla dig till en annan prövning med en IMP som börjar från besök 0 och fram till 12 veckor efter att ha mottagit dos 3 (besök 19, del A) eller förrän 28 dagar efter att ha fått CHMI (del B).
• Har inte rest och går med på att inte resa till en malaria-endemisk region, enligt definitionen i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) med start 6 månader före besök 0 och kontinuerligt till 28 dagar efter att ha fått dos 3 (besök 18, del A) eller 28 dagar efter CHMI (del B).
• Negativt humant immunbristvirus (HIV) -1 och -2 blodprovsresultat vid besök 0.
• Negativt testresultat för Hepatit B-ytantigen (HBsAg) vid besök 0 och negativa anti-hepatit C-virus (anti-HCV) antikroppar, eller negativt HCV-polymeraskedjereaktion (PCR) testresultat om anti-HCV är positivt vid besök 0.
• Frivilliga i fertil ålder (VOCBP) som har ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest resultat vid besök 0 och negativa uringraviditetstestresultat före varje IMP-administrering. Frivilliga födda kvinnor som är postmenopausala eller permanent steriliserade kommer inte att betraktas som VOCBP.
• VOCBP som går med på att utöva en mycket effektiv form av preventivmedel med början vid besök 0 och kontinuerligt till 90 dagar efter att ha fått dos 3 (del A) eller eller 60 dagar efter CHMI (del B).
• VOCBP som går med på att inte donera eller kryokonservera ägg (ägg, oocyter) för assisterad reproduktion under försök, med start vid besök 0 och kontinuerligt till 90 dagar efter att ha fått dos 3 (del A) eller 60 dagar efter CHMI (del B).
• Män som inte har genomgått en vasektomi och är sexuellt aktiva med partners i fertil ålder och som går med på att använda kondom och att utöva en mycket effektiv form av preventivmedel med sina fertila sexpartners under försöket, med start vid besök 0 och kontinuerligt fram till 90 dagar efter att ha fått Dos 3 (Del A) eller 60 dagar efter CHMI (Del B).
• Män som är villiga att avstå från spermiedonation, med början vid besök 0 och kontinuerligt till 90 dagar efter att de fått Dos 3 (Del A) eller 60 dagar efter CHMI (Del B).

Endast del B:

• Är villiga att avstå från blodgivning i 3 år efter CHMI.
• Är villiga att ta kurativ antimalariabehandling efter CHMI.
• Kan nås (24/7) per telefon under perioden mellan CHMI och testperiodens slut.

Exklusions kriterier:

Del A och B:

• Historik av Plasmodium parasitemia (vilken art som helst) baserat på frivilligt rapporterad medicinsk historia.
• Tidigare vistelse i ≥6 månader kontinuerligt i en malaria-endemisk region enligt definitionen i CDC (https://www.cdc.gov/malaria/travelers/country_table/a.html) när som helst under deras livstid.
• Amning eller planerar att bli gravid eller skaffa barn som börjar med Besök 0 och kontinuerligt till 90 dagar efter att ha fått Dos 3 (Del A) och 60 dagar efter att ha fått CHMI (Del B).
• Historik med allvarliga biverkningar på vacciner eller vaccinkomponenter såsom lipider, och inklusive anamnes på anafylaxi och relaterade symtom såsom nässelfeber, andningssvårigheter, angioödem och/eller buksmärtor. (Inte utesluten från deltagande: en frivillig som hade en anafylaktisk biverkning av kikhostevaccin som barn).

• Aktuell eller historia av följande medicinska tillstånd:

  1. Okontrollerade eller måttliga eller svåra luftvägssjukdomar (t.ex. astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom); symtom på svårighetsgrad av astma enligt definitionen i den amerikanska expertpanelens rapport från National Asthma Education and Prevention Program, 2020 - exkludera t.ex. en volontär som:

     • Använder en kortverkande räddningsinhalator (vanligtvis en beta 2-agonist) dagligen, eller
     • Använder högdos inhalerade kortikosteroider (enligt American Academy of Allergy Asthma & Immunology), eller

     • Under det senaste året har något av följande:

       • Mer än en exacerbation av symtom som behandlas med orala/parenterala kortikosteroider
       • Behövde sjukhusvistelse, eller intubation för astma.
  2. Diabetes mellitus typ 1 eller typ 2 i anamnesen, inklusive fall kontrollerade med enbart diet eller förhöjt hemoglobin A1C (HbA1c) ≥6,5 % vid screening (ej uteslutet: historia av isolerad graviditetsdiabetes).

  3. Hypertoni:

     • Om en person har en historia av hypertoni, eller förhöjt blodtryck upptäckt under screening, uteslut för blodtryck som inte är välkontrollerat. Välkontrollerat blodtryck definieras som konsekvent ≤140 mm Hg systoliskt och ≤90 mm Hg diastoliskt, med eller utan medicinering, med endast isolerade, korta fall av högre avläsningar, som måste vara ≤150 mm Hg systoliskt och ≤100 mm Hg diastoliskt vid screening och inskrivning.
  4. Malignitet inom 5 år efter screening, exklusive lokaliserad basal eller skivepitelcancer.
  5. Varje aktuell eller historia av kardiovaskulära sjukdomar, t.ex. myokardit, perikardit, hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt, kardiomyopati eller kliniskt signifikanta arytmier, (endast i del A: såvida inte en sådan sjukdom inte anses vara relevant för deltagande i denna prövning enligt utredarens bedömning) . Dessutom, för del B, bevis på högre än 10 % femårs kardiovaskulär risk genom icke-laboratoriemetoden.
  6. Ett onormalt screening-EKG (d.v.s. visar det korrigerade QT-intervallet av Fridericia (QTcF) >150 ms; signifikanta ST-T-vågsförändringar som tyder på myokardischemi eller en akut eller obestämd hjärtinfarkt; vänsterkammarhypertrofi; eventuell non-sinus rytm inklusive isolerade prematura ventrikulära sammandragningar, fullständigt höger eller vänster grenblock [QRS >120 ms], andra eller tredje gradens atrioventrikulära [AV] block); eller andra kliniskt signifikanta avvikelser på EKG:t efter utredarens gottfinnande.
  7. Blödningsstörning diagnostiserad av en läkare (t.ex. faktorbrist, koagulopati eller blodplättsrubbning som kräver speciella försiktighetsåtgärder).
  8. Anfallsstörning: Historik med anfall under de senaste tre åren eller har använt mediciner för att förebygga eller behandla anfall när som helst under de senaste 3 åren.
• Dokumenterad allvarlig psykiatrisk sjukdom, inklusive bipolär sjukdom, allvarlig depressiv sjukdom, schizofreni, autism och uppmärksamhetsbrist-hyperaktivitetsstörning som enligt utredarens gottfinnande skulle kunna störa deltagande och uppföljning enligt rättegången.

• Följande sjukdomar associerade med immunförstöring:

  • Primära immunbrister.
  • Historik av solid organ- eller benmärgstransplantation.
  • Aspleni: alla tillstånd som leder till avsaknad av en funktionell mjälte.
  • För närvarande existerande eller historia av autoimmun sjukdom inklusive och inte begränsat till sköldkörtelautoimmun sjukdom, multipel skleros, psoriasis, etc.
• Tidigare vaccination med ett godkänt eller undersökt malariavaccin när som helst eller efter att ha deltagit i en human malariautmaningsstudie.
• Mottagande av en undersökningsprodukt inom 28 dagar före besök 0.

• Alla planerade icke-provvaccinationer som börjar vid besök 0 och kontinuerligt fram till besök 18 (28 dagar efter dos 3) (del A) och 28 dagar efter CHMI (besök 31) (del B).

  • Obs: Vacciner för säsongsinfluensa och Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) är tillåtna; de bör dock administreras minst 14 dagar före eller 28 dagar efter någon IMP-administrering eller CHMI. Nödvaccinationer, såsom stelkramp, tillåts ges när medicinskt indicerat.
• Fick blod/plasmaprodukter, monoklonala antikroppar eller immunglobulin inom 120 dagar före besök 1 eller planerad administrering med start vid besök 0 och kontinuerligt fram till besök 21 (del A) och 28 dagar efter CHMI (besök 31) (del B).
• Fick allergibehandling med antigeninjektioner inom 28 dagar före och efter varje IMP-administrering (del A och B) eller 28 dagar före och efter CHMI (endast del B).
• Pågående eller planerad behandling med immunsuppressiv terapi, inklusive systemiska kortikosteroider (om systemiska kortikosteroider administreras i ≥14 dagar i en dos på ≥20 mg/dag av prednison eller motsvarande) med start vid besök 0 och kontinuerligt fram till besök 18 (28 dagar efter dos 3) ) (Del A) eller fram till besök 31 (28 dagar efter CHMI) (Del B). Intraartikulära, intrabursala eller topikala (hud eller ögon) kortikosteroider är tillåtna.
• Har en historia av alkoholmissbruk eller drogberoende inom 1 år före besök 0 eller har en historia (inom de senaste 5 åren) av drogmissbruk, vilket enligt utredarens åsikt skulle kunna äventyra deras välbefinnande om de deltar som försökspersoner i försöket , eller som kan förhindra, begränsa eller förvirra de protokollspecifika bedömningarna.
• Alla befintliga tillstånd som kan påverka vaccininjektion och/eller bedömning av lokala reaktioner på injektionsstället, t.ex. tatueringar, allvarliga ärr etc.
• Är sårbara individer enligt Internationella harmoniseringsrådets (ICH) E6-definition, det vill säga individer vars villighet att ställa upp som frivillig i en klinisk prövning kan påverkas på ett otillbörligt sätt av förväntan, vare sig det är motiverat eller inte, på fördelar som är förknippade med deltagande, eller av en vedergällning. svar från seniora medlemmar i en hierarki vid vägran att delta.
• Alla screeningshematologiska och/eller blodkemiska laboratorievärden som uppfyller definitionen av en grad ≥2 abnormitet eller en grad 1 abnormitet enligt utredarens bedömning vid besök 0. Individer med onormala men inte kliniskt signifikanta parametrar som inte ingår i toxicitetsvägledningen kan övervägas kvalificerad efter utredarens gottfinnande.

Endast del B:

• Historik med allvarliga biverkningar av atovakvon/proguanil eller artemeter/lumefantrin, inklusive men inte begränsat till anafylaxi och relaterade symtom, såsom nässelfeber, andningssvårigheter, angioödem och/eller buksmärtor.
• Aktuell eller planerad behandling med något läkemedel som har antimalariaaktivitet (inklusive men inte begränsat till artemisininer, TMP-SMX, meflokin, klorokin, hydroxiklorokin, atovakvon, tetracyklinantibiotika, makrolidantibiotika, kinolonantibiotika eller klindamycin) inom 28 dagar före och efter planerade CHMI.
• Har en historia av eventuella SAE till atovakvon/proguanil och artemeter/lumefantrin.
• Aktuell eller planerad användning av läkemedel som orsakar läkemedelsinteraktioner med atovakvon-proguanil eller en artemisininbaserad kombinationsterapi (inklusive men inte begränsat till cimetidin, metoklopramid, antacida och kaolin) inom 28 dagar före och efter planerad CHMI.
• Sicklecellanemi.