Fáze II vyšetřování pembrolizumabu v kombinaci s bevacizumabem a perorálním cyklofosfamidem u pacientek s vysokým stupněm rakoviny vaječníků a chirurgicky doloženým minimálním reziduálním onemocněním po frontline terapii

Kritéria pro zařazení:

1. Do této studie budou zařazeny ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou vysokého stupně nemucinózního epiteliálního karcinomu vaječníků.

2. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 2 NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 120 dnů po poslední dávce studovaného léku řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 2.
3. Účastník poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
4. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
5. Absolvovali standardní chirurgickou a chemoterapeutickou léčbu v první linii (alespoň šest cyklů platiny a taxanu (nebo ekvivalentu, s nebo bez bevacizumab/biosimilární terapie). Jsou zahrnuti pacienti, kteří podstoupili neoadjuvantní terapii.
6. Podstoupili chirurgický zákrok druhého pohledu po dosažení kompletní klinické odpovědi na operaci v první linii a adjuvantní chemoterapii, o čemž svědčí (a) normální fyzikální vyšetření, (b) normální CT nebo PET-CT břicha a pánve nebo jiné ekvivalentní zobrazení a (c ) normalizace CA-125 (pokud pacient nemá zvýšenou hladinu CA-125, o které se ošetřující lékař domnívá, že je způsobena jinými matoucími příčinami). CT vyšetření s jemnými nebo neurčitými nálezy nebude diskvalifikovat účast.
7. Histologicky potvrzený reziduální karcinom vaječníků v době operace druhého pohledu. Pacienti s cytologickým důkazem maligních buněk ve výplachech získaných v rámci procedury druhého pohledu jsou způsobilí, i když jsou biopsie negativní.
8. Subjekty musí mít zárodečnou linii BRCA1 a 2 nemutované A homologní rekombinace zdatné (HRP neboli HRD negativní), jak bylo stanoveno testováním pomocí MyChoice od Myriad Genetics (nebo jiné laboratoře certifikované CLIA podle uvážení PI). Subjekty s neurčitým stavem HRD v důsledku neúspěšného testování nebo nedostatku tkání jsou způsobilé. Subjekty s variantami BRCA1/2 neurčitě signifikantní (VUS) jsou způsobilé, pokud jsou HRD negativní. Všimněte si, že testy zárodečných mutací a HRD se provádějí jako standardní péče u všech žen s nově diagnostikovaným pokročilým stadiem rakoviny vaječníků a samotné testování není součástí protokolu.
9. Buďte ochotni povolit použití archivní tkáně z chirurgického zákroku druhého pohledu a primárního chirurgického zákroku nebo biopsie pro použití v této studii.

10. Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je stanoveno následujícími laboratorními hodnotami:

    1. ANC ≥ 1 000 /mcl
    2. Krevní destičky ≥ 100 000 / mcL
    3. Hgb ≥8 g/dl (transfuze povolena)
    4. Clearance kreatininu ≥40 ml/min (měřeno nebo vypočteno podle místní praxe)
    5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN nebo ≤ 3 × ULN v případě suspektního/dokumentovaného Gilbertova syndromu
    6. AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
11. Přiměřeně se zotavit z druhého pohledu, abyste mohli zahájit vyšetřovací režim nejdříve 28 dnů od data druhého pohledu a do 7 týdnů od tohoto zákroku.
12. Negativní těhotenský test v séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku (pokud není chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální po dobu delší než jeden rok).

Kritéria vyloučení:

1. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
2. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
3. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
4. V současné době dostává nebo dostal hodnocenou látku během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
5. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku. Steroidy ke snížení rizika alergie na radiologický kontrast jsou povoleny.
6. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ) s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
7. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
8. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
9. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
10. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
11. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
12. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
13. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
14. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
15. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
16. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
17. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze, jak je definována SBP>150 nebo DBP>90 alespoň ve dvou různých příležitostech zdokumentovaných v lékařském záznamu. Pacienti by byli způsobilí, pokud by bylo dosaženo kontroly krevního tlaku vhodnou antihypertenzní léčbou. Opětovný screening po zavedení této terapie je povolen.
18. Histologie ukazující mucinózní nebo epiteliální ovariální karcinom nízkého stupně.
19. Zdokumentované škodlivé zárodečné nebo somatické mutace BRCA nebo nádory, o nichž je známo, že jsou pozitivní na homologní rekombinační deficit (HRD) (např. jak bylo stanoveno MyChoice od Myriad Genetics (nebo jiných CLIA certifikovaných laboratoří podle uvážení PI).
20. Arteriální trombóza v anamnéze. Pacienti s DVT v anamnéze jsou způsobilí, pokud dostávali nebo dostávají vhodnou antikoagulační léčbu.
21. Gastrointestinální nebo močové píštěle v anamnéze, nezhojená nebo chronická rána nebo jiné stavy, které by podle názoru zkoušejícího kontraindikovaly nebo významně zvýšily rizika léčby bevacizumabem/biosimilární léčbou.
22. Anamnéza známé hemoptýzy, gastrointestinálního nebo intracerebrálního krvácení.
23. Není schopen porozumět pokynům a požadavkům studie nebo je dodržovat nebo v minulosti nedodržoval léčebný režim.
24. Současné nebo plánované použití jakékoli jiné protinádorové systémové chemoterapie, biologické terapie (včetně hormonální nebo imunitní terapie), radiační terapie nebo živých vakcín proti rakovině.
25. Jakýkoli jiný zdravotní stav, který by podle zkoušejícího úsudku významně zvýšil rizika vyšetřovacího režimu.