Pembrolizumab a Lenvatinib u pacientek s vysokorizikovým lokálně pokročilým karcinomem děložního čípku

Chemoradioterapie (CRT: kombinovaná externí paprsková radioterapie s týdenním cisplatinum) následovaná brachyterapií zůstává standardní léčbou první linie pro pacientky s lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla (LACC). V posledních desetiletích byly zásadní pokroky v radioterapii představeny prostřednictvím studií EMBRACE. Nejnověji byla publikována data o výsledcích 1318 pacientek podstupujících adaptivní brachyterapii s intracavitární ± intersticiální aplikací pod kontrolou pokročilé magnetické rezonance (MR-IGABT) navíc k CRT. Tento přístup s eskalací dávky vedl k 5leté lokální kontrole u 92 %, pánevní kontrole u 87 % a bezpříznakovému přežití (DFS) u 68 %. V této kohortě bylo pozorováno 5leté celkové přežití (OS) 64 % pro stadium IIIB a 67 % pro pacientky s pozitivními uzlinami. Tyto výsledky v podstatě potvrzují jak účinnost MR-IGABT pro pánevní kontrolu, tak i potřebu účinnějších systémových terapeutických přístupů. Pacientky s nejvyšším rizikem recidivy a sníženého 3letého DFS zahrnují pacientky s přítomností více uzlin v pánevní a paraaortální oblasti nebo s histologickým typem adenokarcinomu/adenoskvamózního karcinomu a ty, které špatně reagují na CRT.

S ohledem na to, že jak antiangiogeneze, tak blokáda imunitních checkpointů působí u karcinomu děložního hrdla nezávisle, může kombinovaný přístup být spojen se synergií a lepšími výsledky. Nedávno randomizovaná placebem kontrolovaná studie fáze III KEYNOTE A-18 zkoumala kombinaci CRT s anti-PD-1 pembrolizumabem u pacientek s vysoce rizikovým lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla definovaným jako FIGO 2014 stadium IB2-IIB s onemocněním pozitivním na uzliny nebo stadium III-IVA bez ohledu na stav uzlin. Při mediánu sledování 17,9 měsíců byl prokázán 11% benefit v bezpříznakovém přežití (PFS) ve 2 letech (68 % vs 57 %). Načasování imunoterapie během radioterapie a blízko brachyterapie (když se využívá vysoká dávka na frakci) může umožnit maximalizovat synchronizaci "imunoterapeutické odpovědi" využitím "zánětlivého" mikroprostředí nádoru a vysoké dávky radioterapie na frakci, která je podávána pomocí brachyterapie. Lenvatinib bude zahájen nejdříve 8 týdnů po poslední CRT a brachyterapii, aby došlo k dostatečnému zahojení akutních vedlejších účinků CRT.

Studie předpokládá, že navíc k souběžné a monoterapii pembrolizumabem povede přidání lenvatinibu podávaného po CRT a brachyterapii ke zlepšení výsledků u této vysoce rizikové populace pacientek s lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla.

Cíl Primárním cílem studie je vyhodnotit bezpříznakové přežití (PFS) za 24 měsíců (hodnocené vyšetřujícím lékařem podle RECIST 1.1) u žen s vysoce rizikovým lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla léčených chemoradioterapií a pembrolizumabem následovaným pembrolizumabem a lenvatinibem. Sekundární cíle zahrnují celkové přežití (OS), lokální a regionální kontrolu; toxicitu hlášenou lékařem (CTCAE v5.0) a výsledky hlášené pacientkami (EORTC QLQ-C30 a CX-24); a související translacionální výzkum založený na tkáni, krvi a zobrazování.

Zásahy Pacientky podstoupí standardní chemoradioterapii (CRT: kombinovaná externí paprsková radioterapie s týdenním cisplatinum). Počáteční zobrazování nádoru při předvstupním vyšetření musí být provedeno do 28 dnů před datem registrace. Studijní tým na místě musí přezkoumat předléčebné snímky, aby potvrdil, že účastnice má měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 při diagnóze. Definice cíle a hlášení dávky následují ICRU-89 a jsou podrobně popsány v protokolu. Elektivní cílový objem uzlin je založen na riziku a následuje EMBRACE-II, který zahrnuje elektivní paraaortální radioterapii až po křížení renálních cév u pacientek s: ≥ 1 patologickou uzlinou na společných iliakálních tepnách nebo výše NEBO ≥ 3 patologickými uzlinami. Pokud jde o orgány v riziku (OAR) pro střevo, jsou konturovány vnější kličky včetně mezenteriální, a pro kosti je konturována celá kost od sedacího hrbolu do 25 mm nad PTV.

Použití intenzitně modulované radioterapie s obrazovou navigací (IG-IMRT), nejlépe s rotační IMRT, je povinné. 3D obrazová navigace (Cone Beam CT (CBCT) nebo ekvivalentní obrazová navigace) před každou frakcí EBRT je povinná. To umožňuje použití snížených PTV okrajů (5 mm od ITV45). Dávka na PTV45 by měla být homogenní, přičemž alespoň 95 % PTV je pokryto 95% předepsanou izodózou a maximální dávka je menší než 107 % předepsané dávky. Zvláštní pozornost je třeba věnovat ozáření OAR v těsné blízkosti CTV-T HR (močový měchýř, konečník, sigmoideum a střevo). Kolem CTV-T HR je vytvořen pomocný kontur s okrajem 10 mm (CTV-T HR +10 mm). Dávka uvnitř tohoto pomocného konturu by měla být menší než 103 % z 45 Gy, aby se zabránilo horkým místům ve stěnách OAR, které pravděpodobně také dostanou značnou dávku z BT. Uzliny budou boostovány technikou simultánního integrovaného boostu (SIB). Použití principů plánování dávky s pravděpodobností pokrytí (CoP) pro boostování uzlin je povinné.

Ačkoli lze dodržovat institucionální praxi pro boostování uzlin a dávkové úrovně, doporučení v rámci tohoto protokolu pro boostování uzlin je, že celková dávka EBRT + BT by měla být nejlépe v rozmezí 55-60 Gy EQD2. Celková dávka na PTV-Ns přibližně 60 Gy EQD2 může být dosažena s následujícími frakcionačními schématy:

• Uvnitř pravé pánve: EBRT s SIB 25x2,2 Gy = 55 Gy fyzikální dávka. Toto schéma je ekvivalentní 56 Gy EQD2 EBRT + 3-4 Gy EQD2 z BT, což vede k celkové dávce ~60 Gy EQD2.
• Mimo pravou pánev: EBRT s SIB 25x2,3 Gy = 57,5 Gy fyzikální dávka. Toto schéma je ekvivalentní ~59 Gy EQD2 a příspěvek dávky z BT je zanedbatelný.

Všichni pacienti by měli během 5 týdnů EBRT dostávat souběžné týdenní cisplatinum (40 mg/m2) na základě standardního institucionálního protokolu. Pokud je to možné, může být výhodné zahájit EBRT a souběžnou chemoterapii na začátku týdne, aby se zabránilo ztrátě 2 dnů v celkové době léčby (OTT) již během prvního víkendu.

EBRT je následována adaptivní brachyterapií s navigací pomocí MRI (IGABT). Celková doba léčby (OTT), definovaná od první frakce externího záření do dodání poslední frakce externího záření nebo brachyterapie, by měla být < 50 dní. Pro dosažení maximální regrese by léčba měla být vždy zahájena EBRT a souběžnou chemoterapií po dobu 4-5 týdnů, než je aplikována BT v týdnech. Systematické použití kombinovaných intracavitárních a intersticiálních aplikátorů (na základě individuální formy, kroužku, ovarií) je preferovaným přístupem pro vhodnou adaptaci dávky, což je zejména eskalace dávky pro pokročilé onemocnění parametrií a/nebo šetření dávky v přilehlých orgánech v riziku. První frakce BT musí být naplánována na základě MRI s aplikátorem in situ. Konturování jak pro nádor, tak pro OAR se provádí pro každou inserci/implantaci BT aplikátorů konturováním na T2 vážených (para)transverzálních MRI sekvencích v specializovaném 3D brachyterapeutickém systému pro plánování dávek podle doporučení GEC ESTRO a zprávy ICRU-89. Měkká a tvrdá omezení plánování dávek jsou podrobně popsána v protokolu. Dávky jsou vyjádřeny jako celková dávka EBRT a BT (každá převedena na EQD2). Tvrdá omezení by měla být dosažena u alespoň 90-95 % pacientů (na parametr), zatímco měkká omezení by měla být dosažena u alespoň 70-80 % pacientů (na parametr). Priority a rovnováha mezi různými parametry DVH jsou založeny na terapeutických prioritách (šance na kontrolu nádoru versus riziko morbidity) a také na úrovni důkazů o dávkovém účinku pro daný koncový bod. Záznam a hlášení dávek následuje doporučení zprávy ICRU-89.

Standardní CRT bude kombinována s následujícími studijními léky:

Pembrolizumab: 5 intravenózních podání pembrolizumabu (200 mg) každé 3 týdny s prvním podáním na začátku chemoradioterapie, následovaných dalšími dávkami 400 mg IV pembrolizumabu v 6týdenních intervalech, počínaje týdnem 16 až do týdne 102 s maximem 15 cyklů. Pembrolizumab může být po 1. roce (týden 54) pozastaven v případě absence známek onemocnění. Lenvatinib: kombinace s lenvatinibem bude zahájena po zotavení z CRT, spolu s 6týdenními cykly pembrolizumabu, např. kolem 8-9 týdnů po brachyterapii (týden 16), v dávce 20 mg denně perorálně a bude pokračovat až do týdne 48. Pacientkám bude poskytnuta dávkovací karta pro lenvatinib k vyplnění během léčebného období. Všichni pacienti budou požádáni, aby vyplňovali dávkovací kartu jednou denně v době podávání lenvatinibu. Bude zahrnovat následující informace: datum podání, dávka, čas podání, vynechaná dávka a důvod vynechání. Bude po nich požadováno, aby přinesly dávkovací kartu spolu s použitými baleními léků během následné návštěvy a budou použity k posouzení compliance.

Hematologické parametry a funkce orgánů budou kontrolovány pomocí krevních testů před každým podáním pembrolizumabu a analýzy moči před každým druhým podáním.

Zobrazování nádoru je preferováno pomocí výpočetní tomografie (CT) pro jednotné vyhodnocení odpovědi. Pro břicho a pánev může být také použito kontrastem zvýrazněné zobrazení magnetickou rezonancí (MRI), pokud je CT s jodovaným kontrastem kontraindikováno, nebo pokud to vyžaduje místní praxe. MRI je preferovanou modalitou pro zobrazování primárního nádoru, je-li indikováno. Počáteční zobrazování nádoru při předvstupním vyšetření (MRI a CT) musí být provedeno do 28 dnů před datem registrace. Studijní tým na místě musí přezkoumat předléčebné snímky, aby potvrdil, že účastnice má měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 při diagnóze. Zobrazování nádoru provedené jako součást rutinního klinického managementu je přijatelné pro použití jako screeningové zobrazování nádoru, pokud jsou diagnostické kvality a provedeny do 28 dnů před datem registrace. Následné zobrazování nádoru by mělo být provedeno podle standardní klinické praxe. MRI se provádí za 3 měsíce a za 12 měsíců (SOC), CT hrudníku/břicha se provádí za 12, 24 a 36 měsíců. Na základě klinických indikací může být MRI opakována za 6 měsíců (SOC).

Etické aspekty Etické aspekty týkající se klinické studie včetně očekávaného přínosu pro jednotlivého subjektu nebo skupinu pacientů reprezentovaných studijními subjekty, jakož i povaha a rozsah zátěže a rizik Pembrolizumab a lenvatinib jsou protinádorové léky, které se osvědčily u jiných nádorů, samostatně i v kombinaci, jako např. u karcinomu dělohy. Pembrolizumab také dobře funguje v kombinaci s chemoterapií pro pokročilý nebo metastatický karcinom děložního hrdla a bylo prokázáno, že je prospěšný během a po chemoradioterapii pro lokálně pokročilý karcinom děložního hrdla. Studie předpokládá, že navíc k souběžné a monoterapii pembrolizumabem povede přidání lenvatinibu podávaného po CRT a brachyterapii ke zlepšení výsledků u této populace pacientek s lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla, které jsou považovány za vysoce rizikové z hlediska recidivy na základě stanovených rizikových faktorů.

Pembrolizumab a lenvatinib mohou způsobovat vedlejší účinky (podrobně v protokolu). Pacientky mohou zažívat vedlejší účinky, které mohou být někdy závažné nebo život ohrožující, a/nebo vedlejší účinky, které se mohou objevit po ukončení pembrolizumabu. Vedlejší účinky se mohou vyskytnout v několika tkáních a orgánech současně. Následující vedlejší účinky pembrolizumabu jsou běžné (mohou postihnout více než 10-20 lidí ze 100 lidí užívajících pembrolizumab): Svědění kůže; řídká nebo vodnatá stolice, průjem, kašel. Následující vedlejší účinky lenvatinibu jsou běžné (mohou postihnout více než 1 z 10 lidí): vysoký krevní tlak; krvácení; podráždění nebo nepohodlí močového měchýře (cystitida); úbytek hmotnosti; průjem.

Kromě vedlejších účinků studijních léků bude účast na studii pacientky stát více času, vyžaduje více a potenciálně delší pobyty v nemocnici a zahrnuje určité nepohodlí z dalších měření, která jsou součástí studie.