Phase-II-Untersuchung von Pembrolizumab in Kombination mit Bevacizumab und oralem Cyclophosphamid bei Patienten mit hochgradigem Eierstockkrebs und chirurgisch dokumentierter minimaler Resterkrankung nach Erstlinientherapie

Einschlusskriterien:

1. In diese Studie werden weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose von hochgradigem nicht-muzinösem epithelialem Eierstockkrebs haben.

2. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 2 OR
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 2 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation zu befolgen.
3. Der Teilnehmer gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.
4. Sie müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben. Die Bewertung des ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden.
5. Sie haben eine chirurgische und chemotherapeutische Standardbehandlung an vorderster Front erhalten (mindestens sechs Zyklen Platin und Taxan (oder gleichwertig, mit oder ohne Bevacizumab/Biosimilar-Therapie). Eingeschlossen sind Patienten, die eine neoadjuvante Therapie erhalten haben.
6. Sie haben sich einer Second-Look-Operation unterzogen, nachdem Sie ein vollständiges klinisches Ansprechen auf die Erstlinienoperation und die adjuvante Chemotherapie erreicht haben, was durch (a) normale körperliche Untersuchung, (b) normale CT- oder PET-CT-Aufnahmen von Bauch und Becken oder eine andere gleichwertige Bildgebung nachgewiesen wurde und (c ) Normalisierung von CA-125 (es sei denn, der Patient weist einen erhöhten CA-125-Wert auf, von dem der behandelnde Arzt annimmt, dass er auf andere verwirrende Ursachen zurückzuführen ist). CT-Scans mit subtilen oder unbestimmten Befunden führen nicht zum Ausschluss von der Teilnahme.
7. Histologisch bestätigter verbleibender Eierstockkrebs zum Zeitpunkt der Second-Look-Operation. Patienten mit zytologischen Hinweisen auf bösartige Zellen in Waschflüssigkeiten, die im Rahmen des Second-Look-Verfahrens gewonnen wurden, sind teilnahmeberechtigt, auch wenn die Biopsien negativ sind.
8. Die Probanden müssen Keimbahn-BRCA1- und 2-nichtmutierte UND homologe rekombinationsfähige (HRP, auch HRD-negative) Tumoren aufweisen, wie durch Tests mit MyChoice von Myriad Genetics (oder einem anderen CLIA-zertifizierten Labor nach Ermessen des PI) festgestellt wurde. Teilnahmeberechtigt sind Probanden mit unbestimmtem HRD-Status aufgrund fehlgeschlagener Tests oder unzureichender Gewebeproben. Probanden mit BRCA1/2-Varianten von unsicherer Signifikanz (VUS) sind teilnahmeberechtigt, solange sie HRD-negativ sind. Beachten Sie, dass Keimbahnmutations- und HRD-Tests standardmäßig bei allen Frauen mit neu diagnostiziertem Eierstockkrebs im fortgeschrittenen Stadium durchgeführt werden und der Test selbst nicht Teil des Protokolls ist.
9. Seien Sie bereit, die Verwendung von Archivgewebe aus Second-Look-Operationen und Primäroperationen oder Biopsien für die Verwendung in dieser Studie zuzulassen.

10. Über eine ausreichende Organfunktion verfügen, die anhand der folgenden Laborwerte bestimmt wird:

    1. ANC ≥ 1.000 /mcL
    2. Thrombozyten ≥ 100.000 / mcL
    3. Hgb ≥8 g/dl (Transfusion erlaubt)
    4. Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min (gemessen oder berechnet gemäß der örtlichen Praxis)
    5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN oder ≤ 3 × ULN bei Verdacht auf/dokumentiertes Gilbert-Syndrom
    6. AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
11. Sie müssen sich ausreichend von der Second-Look-Operation erholt haben, um frühestens 28 Tage nach dem Datum der Second-Look-Operation und innerhalb von 7 Wochen nach diesem Eingriff mit dem Prüfprogramm beginnen zu können.
12. Negativer Serumschwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation (sofern nicht chirurgisch steril oder seit mehr als einem Jahr postmenopausal).

Ausschlusskriterien:

1. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137). ).
2. Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienintervention zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig.
3. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.
4. Erhält derzeit ein Prüfpräparat oder hat es innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention erhalten.
5. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Steroide zur Verringerung des Risikos einer radiologischen Kontrastmittelallergie sind zulässig.
6. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder in den letzten 3 Jahren eine aktive Behandlung erforderte. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Brustkarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
7. Es sind aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis bekannt. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. seit mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung aufweisen (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil sind und keine Steroidbehandlung erforderlich ist mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
8. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.
9. Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
10. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
11. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).
12. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
13. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegt, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
14. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
15. Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie Kinder zu bekommen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung.
16. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.
17. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck gemäß SBP > 150 oder DBP > 90 bei mindestens zwei verschiedenen, in der Krankenakte dokumentierten Ereignissen. Patienten wären berechtigt, wenn der Blutdruck durch eine geeignete blutdrucksenkende Therapie kontrolliert werden kann. Ein erneutes Screening nach Einleitung dieser Therapie ist zulässig.
18. Die Histologie zeigt ein schleimiges oder niedriggradiges epitheliales Ovarialkarzinom.
19. Dokumentierte schädliche Keimbahn- oder somatische BRCA-Mutationen oder Tumore, von denen bekannt ist, dass sie positiv für den homologen Rekombinationsmangel (HRD) sind (z. B. wie durch MyChoice von Myriad Genetics (oder andere CLIA-zertifizierte Labore nach Ermessen des PI) bestimmt.
20. Vorgeschichte einer arteriellen Thrombose. Patienten mit TVT in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, sofern sie eine geeignete Antikoagulationstherapie erhalten haben oder erhalten.
21. Vorgeschichte von Magen-Darm- oder Harnfisteln, nicht verheilten oder chronischen Wunden oder anderen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Risiken einer Bevacizumab-/Biosimilar-Therapie kontraindizieren oder erheblich erhöhen würden.
22. Vorgeschichte bekannter Hämoptysen, gastrointestinaler oder intrazerebraler Blutungen.
23. Sie sind nicht in der Lage, die Studienanweisungen und -anforderungen zu verstehen oder einzuhalten, oder haben in der Vergangenheit das medizinische Regime nicht eingehalten.
24. Gleichzeitige oder geplante Anwendung einer anderen systemischen Chemotherapie gegen Krebs, biologischer Therapie (einschließlich Hormon- oder Immuntherapie), Strahlentherapie oder Lebendimpfstoffen gegen Krebs.
25. Jeder andere medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Risiken des Prüfplans erheblich erhöhen würde.