Aktivace AMPK metforminem v FSGS: AMP-FSGS (AMP-FSGS)

Fokální segmentová glomeruloskleróza (FSGS) je v současnosti nejběžnějším primárním glomerulárním onemocněním, které v USA progreduje do ESKD. FSGS je typická významnou proteinurií a dezorganizací aktinového cytoskeletu vysoce specializovaných epiteliálních buněk, které podporují glomerulární kapilární smyčku nazývanou podocyty. Podocyty jsou charakterizovány výběžky nohou, jejichž dezorganizace s poraněním je vizualizována na elektronovém mikroskopu jako proces vymazání nohou (FPE). Podocyty jsou také neschopné sebeobnovy a ztráta podocytů přes ~40 % na glomerulus vede k proteinurii, nefrotickému syndromu (NS) a FSGS. Taková kritická ztráta podocytů samotná je dostatečná pro progresivní CKD a ESKD. V současné době je hlášená míra kompletní a/nebo částečné odpovědi 40–70 % v různých sériích s mírou progrese do ESKD 30–53 % za 5–10 let.

Na rozdíl od FSGS, onemocnění s minimální změnou (MCD), které navzdory tomu, že vykazuje podobnou difuzní FPE a NS, zachovalo počet podocytů a vzácnou progresi do ESKD (5–20 % za 20 let). MCD může být morfologicky nerozeznatelné od časného FSGS a některé případy MCD údajně přecházejí na FSGS. Identifikace a zacílení mechanismů v MCD, které specificky podporují přežití poraněných podocytů s FPE, by tedy mohly pomoci změnit fenotyp FSGS na fenotyp "podobný MCD" a zabránit nebo zpomalit progresi FSGS. V současné době se terapeutika ve FSGS zaměřují na imunitní modulaci nebo na hemodynamické intervence používané obecně ve všech případech NS. Specifické strategie pro přímou podporu přežití podocytů a omezení podocytopenie na kritický práh během poranění nebyly klinicky sledovány. Mnoho případů FSGS tedy postoupí do ESKD nebo se setkají s vedlejšími účinky imunitních terapií (kortikosteroidů nebo jiných látek) omezujících dávku, což představuje významnou terapeutickou mezeru v této oblasti.

V této souvislosti je MF Ampk-aktivátor, který je široce používaný, prokazatelně bezpečný a levný s uváděným renálním přínosem u diabetického a nediabetického CKD. Jeho specifická užitečnost k podpoře přežití buněk poraněných podocytů ve FSGS nebyla nikdy testována. Naše preklinická data ukazují, že patologie „podobná MCD“ s poškozením podocytů/FPE přešla na podocytopenii a FSGS inhibicí AMPK, zatímco aktivace AMPK s MF zmírnila podocytopenii v modelech FSGS.

Účelem této studie je otestovat, zda je použití metforminu u jedinců s FSGS jako doplněk standardní péče (kortikosteroidy, opatření proti RAAS, kontrola TK) bezpečné a bude aktivovat AMPK ledvinových buněk a snížit poškození podocytů. Primárním cílem je určit, zda je MF s prodlouženým uvolňováním (navíc ke standardní péči (S-o-C)) lepší než placebo ve snížení poškození podocytů a podpoře přežití podocytů o 6 měsíců u fokální segmentové glomerulosklerózy (FSGS). Konkrétně pro tento účel bude tato studie primárně hodnotit sekvenční vylučování mRNA podocytů močí za účelem identifikace jednotlivých trajektorií mRNA v moči představujících poškození/depleci podocytů a potenciální prognostické signály v končetině studie MF oproti kontrole.

Sekundárním cílem této studie je použít více testů krve, moči a biopsie k testování, zda přidání metforminu (k S-o-C) zmírňuje parametry progrese onemocnění ledvin lepší než placebo. Tyto testy budou zahrnovat rozsáhlé profilování proteinů v moči a séru, testy proteinů a RNA prováděné v biopsiích ledvin.

Dalším sekundárním cílem této studie je otestovat, zda je přidání metforminu (k S-o-C) bezpečné u pacientů s proteinurií a FSGS. Toho bude dosaženo specifickými dotazníky a krevními testy zaměřenými na nežádoucí účinky spojené s MF.

Výsledky této studie budou informovat o větší randomizované studii fáze 2/3, která bude hodnotit účinnost léčby MF oproti placebu při zmírnění proteinurie a poklesu funkce ledvin u FSGS.