FSGS におけるメトホルミンによる AMPK 活性化: AMP-FSGS (AMP-FSGS)

局所分節性糸球体硬化症（FSGS）は現在、米国で ESKD に進行する最も一般的な原発性糸球体疾患です。 FSGS は、顕著なタンパク尿、および有足細胞と呼ばれる糸球体毛細管ループを支える高度に特殊化された上皮細胞のアクチン細胞骨格の破壊によって代表されます。 有足細胞は足突起によって特徴づけられ、損傷によるその組織の乱れは足突起消失（FPE）として電子顕微鏡で視覚化されます。 また、有足細胞は自己再生ができず、糸球体あたり約 40% を超える有足細胞の損失は、タンパク尿、ネフローゼ症候群 (NS)、および FSGS を引き起こします。 このような重大な有足細胞の損失だけでも、進行性の CKD および ESKD には十分です。 現在、報告されている完全奏効および/または部分奏効率は、さまざまなシリーズで 40 ～ 70%、5 ～ 10 年で ESKD への進行率は 30 ～ 53% です。

FSGS とは異なり、微小変化病 (MCD) は同様のびまん性 FPE および NS を示すにもかかわらず、有足細胞数が維持されており、ESKD への進行はまれです (20 年間で 5 ～ 20%)。 MCD は形態学的に初期の FSGS と区別できない場合があり、一部の MCD 症例は FSGS に移行すると報告されています。 したがって、FPEによる損傷を受けた有足細胞の生存を特異的に促進するMCDのメカニズムを同定して標的とすることは、FSGS表現型を「MCD様」表現型に切り替え、FSGSの進行を予防または遅延させるのに役立つ可能性がある。 現在、FSGS の治療法は免疫調節、または一般的にすべての NS 症例に使用される血行力学的介入に焦点を当てています。足細胞の生存を直接促進し、損傷時の足細胞減少を臨界閾値内に制限するための具体的な戦略は、臨床的には追求されていない。 したがって、FSGS 症例の多くは ESKD に進行するか、免疫療法 (コルチコステロイドまたはその他の薬剤) の用量制限副作用に遭遇することになり、この分野における治療上の大きなギャップを表しています。

これに関連して、MF は広く使用されている Ampk 活性化因子であり、糖尿病性および非糖尿病性 CKD における腎臓への利点が報告されており、安全であることが実証されており、安価です。 FSGS における損傷した有足細胞の細胞生存を促進するというその特異的な有用性は、これまでテストされたことがありません。 我々の前臨床データは、足細胞傷害/FPEを伴う「MCD様」病態がAMPK阻害により足細胞減少症およびFSGSに移行し、MFによるAMPK活性化がFSGSモデルにおける足細胞減少症を軽減したことを示しています。

この研究の目的は、標準治療（コルチコステロイド、抗RAAS対策、血圧管理）の補助としてFSGS患者にメトホルミンを使用することが安全であり、腎細胞AMPKを活性化し足細胞傷害を軽減するかどうかを試験することである。 主な目的は、局所分節性糸球体硬化症（FSGS）における有足細胞傷害の軽減と有足細胞の6か月生存促進において、徐放性MF（標準治療（S-o-C）に加えて）がプラセボよりも優れているかどうかを判断することです。 具体的には、この目的のために、この研究は主に連続的な尿中有足細胞のmRNA排出を評価して、有足細胞の損傷/枯渇を表す個々の尿中mRNAの軌跡と、MF研究肢と対照における潜在的な予後シグナルを特定します。

この研究の第 2 の目的は、複数の血液、尿、および生検アッセイを使用して、メトホルミン (S-o-C に) を追加すると、プラセボよりも優れた腎疾患の進行パラメーターが緩和されるかどうかをテストすることです。 これらのアッセイには、大規模な尿および血清タンパク質プロファイリング、腎生検で行われるタンパク質および RNA 検査が含まれます。

この研究のもう 1 つの二次目的は、タンパク尿および FSGS の患者においてメトホルミン (S-o-C へ) の追加が安全かどうかをテストすることです。 これは、MF 関連の副作用に特化した特定のアンケートと血液検査によって行われます。

この研究の結果は、FSGSにおけるタンパク尿と腎機能低下の軽減におけるMF治療とプラセボの有効性を評価する大規模な第2/3相ランダム化試験に情報を提供することになる。