Aktywacja AMPK przez metforminę w FSGS: AMP-FSGS (AMP-FSGS)

Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS) jest obecnie najczęstszą pierwotną chorobą kłębuszkową, która w USA prowadzi do ESKD. FSGS charakteryzuje się znacznym białkomoczem i dezorganizacją cytoszkieletu aktynowego wysoce wyspecjalizowanych komórek nabłonkowych, które wspierają kłębuszkową pętlę włośniczkową zwaną podocytami. Podocyty charakteryzują się wyrostkami stóp, których dezorganizacja w wyniku uszkodzenia jest wizualizowana w mikroskopie elektronowym jako zatarcie wyrostków stóp (FPE). Podocyty nie są również zdolne do samoodnawiania, a utrata podocytów przekraczająca ~40% na kłębek prowadzi do białkomoczu, zespołu nerczycowego (NS) i FSGS. Sama taka krytyczna utrata podocytów jest wystarczająca w przypadku postępującej PChN i ESKD. Obecnie zgłaszany odsetek całkowitej i/lub częściowej odpowiedzi wynosi 40–70% w różnych seriach, a odsetek progresji do ESKD wynosi 30–53% w ciągu 5–10 lat.

W odróżnieniu od FSGS choroba minimalnych zmian (MCD), która pomimo podobnych rozproszonych FPE i NS, zachowała liczbę podocytów i rzadką progresję do ESKD (5–20% w ciągu 20 lat). MCD może być morfologicznie nie do odróżnienia od wczesnego FSGS, a niektóre przypadki MCD według doniesień przechodzą w FSGS. Dlatego identyfikacja i ukierunkowanie mechanizmów w MCD, które specyficznie promują przeżycie uszkodzonych podocytów z FPE, może pomóc w zmianie fenotypu FSGS na fenotyp „podobny do MCD” i zapobiec lub opóźnić postęp FSGS. Obecnie leczenie w FSGS koncentruje się na modulacji układu odpornościowego lub interwencjach hemodynamicznych stosowanych ogólnie we wszystkich przypadkach ZN. Konkretne strategie bezpośrednio promujące przeżycie podocytów i ograniczające podocytopenię do progu krytycznego podczas urazu nie były wdrażane klinicznie. Dlatego wiele przypadków FSGS ulegnie progresji do ESKD lub wystąpią ograniczające dawkę skutki uboczne terapii immunologicznych (kortykosteroidy lub inne środki), co stanowi znaczącą lukę terapeutyczną w tej dziedzinie.

W tym kontekście MF jest aktywatorem Ampk, który jest szeroko stosowany, w sposób ewidentnie bezpieczny i niedrogi, przy czym donoszono o korzyściach dla nerek u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z cukrzycą i bez cukrzycy. Nigdy nie badano jego szczególnej przydatności do wspomagania przeżycia komórek uszkodzonych podocytów w FSGS. Nasze dane przedkliniczne pokazują, że patologia „podobna do MCD” z uszkodzeniem podocytów/FPE przekształciła się w podocytopenię i FSGS poprzez hamowanie AMPK, podczas gdy aktywacja AMPK za pomocą MF łagodziła podocytopenię w modelach FSGS.

Celem tego badania jest sprawdzenie, czy stosowanie metforminy u osób z FSGS jako uzupełnienie standardowego leczenia (kortykosteroidy, leki przeciw RAAS, kontrola ciśnienia krwi) jest bezpieczne i aktywuje AMPK komórek nerkowych i zmniejsza uszkodzenie podocytów. Głównym celem jest ustalenie, czy MF o przedłużonym uwalnianiu (jako dodatek do standardowego leczenia (S-o-C)) jest skuteczniejszy od placebo w zmniejszaniu uszkodzeń podocytów i promowaniu przeżycia podocytów o 6 miesięcy w ogniskowej segmentowej stwardnieniu kłębuszków nerkowych (FSGS). W szczególności w tym celu badanie to będzie przede wszystkim oceniać sekwencyjne wydalanie mRNA podocytów z moczem, aby zidentyfikować indywidualne trajektorie mRNA w moczu reprezentujące uszkodzenie/uszczuplenie podocytów i potencjalne sygnały prognostyczne w kończynie badania MF w porównaniu z grupą kontrolną.

Drugorzędnym celem tego badania jest zastosowanie wielu testów krwi, moczu i biopsji w celu sprawdzenia, czy dodanie metforminy (do S-o-C) łagodzi parametry postępu choroby nerek w większym stopniu niż placebo. Testy te będą obejmować wielkoskalowe profilowanie białek moczu i surowicy, badania białek i RNA wykonywane w biopsjach nerek.

Kolejnym drugorzędnym celem tego badania jest sprawdzenie, czy dodanie metforminy (do S-o-C) jest bezpieczne u pacjentów z białkomoczem i FSGS. Zostanie to osiągnięte za pomocą specjalnych kwestionariuszy i badań krwi ukierunkowanych na działania niepożądane związane z MF.

Wyniki tego badania zostaną wykorzystane w większym, randomizowanym badaniu fazy 2/3, w którym oceniona zostanie skuteczność leczenia MF w porównaniu z placebo w łagodzeniu białkomoczu i pogorszenia czynności nerek w FSGS.