Attivazione dell'AMPK da parte della metformina nella FSGS: AMP-FSGS (AMP-FSGS)

La glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS) è attualmente la malattia glomerulare primaria più comune che progredisce in ESKD negli Stati Uniti. La FSGS è caratterizzata da una significativa proteinuria e dalla disorganizzazione del citoscheletro di actina di cellule epiteliali altamente specializzate che supportano l'ansa capillare glomerulare chiamata podociti. I podociti sono caratterizzati da processi del piede, la cui disorganizzazione con danno è visualizzata al microscopio elettronico come cancellazione del processo del piede (FPE). I podociti sono inoltre incapaci di autorinnovarsi e la perdita di podociti superiore al 40% circa per glomerulo porta a proteinuria, sindrome nefrosica (NS) e FSGS. Tale perdita critica di podociti da sola è sufficiente per la progressione della CKD e dell’ESKD. Attualmente, il tasso riportato di risposta completa e/o parziale è del 40-70% in varie serie con un tasso di progressione verso l’ESKD del 30-53% in 5-10 anni.

Distinta dalla FSGS, la malattia a cambiamento minimo (MCD), che nonostante mostri FPE e NS diffuse simili, ha conservato il numero di podociti e una rara progressione verso ESKD (5-20% in 20 anni). La MCD può essere morfologicamente indistinguibile dalla FSGS iniziale e, secondo quanto riferito, alcuni casi di MCD passano alla FSGS. Pertanto, l'identificazione e il targeting dei meccanismi nella MCD che promuovono specificamente la sopravvivenza dei podociti feriti con FPE, potrebbero aiutare a trasformare un fenotipo di FSGS in un fenotipo "simile a MCD" e prevenire o ritardare la progressione della FSGS. Attualmente, le terapie nella FSGS si concentrano sulla modulazione immunitaria o sugli interventi emodinamici utilizzati genericamente in tutti i casi di NS. Non sono state perseguite clinicamente strategie specifiche per promuovere direttamente la sopravvivenza dei podociti e limitare la podocitopenia entro la soglia critica durante la lesione. Pertanto, molti casi di FSGS progrediranno in ESKD o incontreranno effetti collaterali dose-limitanti delle terapie immunitarie (corticosteroidi o altri agenti), rappresentando un divario terapeutico significativo nel campo.

In questo contesto, MF è un attivatore Ampk ampiamente utilizzato, dimostrabilmente sicuro e poco costoso con beneficio renale riportato nella malattia renale cronica diabetica e non diabetica. La sua utilità specifica nel promuovere la sopravvivenza cellulare dei podociti danneggiati nella FSGS non è mai stata testata. I nostri dati preclinici mostrano che una patologia "simile a MCD" con danno ai podociti/FPE è passata alla podocitopenia e alla FSGS mediante inibizione di AMPK, mentre l'attivazione di AMPK con MF ha mitigato la podocitopenia nei modelli di FSGS.

Lo scopo di questo studio è verificare se l'uso della metformina in individui con FSGS in aggiunta alla terapia standard (corticosteroidi, misure anti RAAS, controllo della pressione arteriosa) è sicuro e attiverà l'AMPK delle cellule renali e ridurrà il danno ai podociti. L'obiettivo primario è determinare se MF a rilascio prolungato (in aggiunta allo standard di cura (S-o-C)) sia superiore al placebo nel ridurre il danno dei podociti e promuovere la sopravvivenza dei podociti entro 6 mesi nella glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS). Nello specifico, a questo scopo, questo studio valuterà principalmente l'escrezione sequenziale di mRNA dei podociti urinari per identificare le traiettorie individuali dell'mRNA urinario che rappresentano la lesione/deplezione dei podociti e potenziali segnali prognostici nello studio MF arto vs controllo.

Un obiettivo secondario di questo studio è utilizzare più analisi del sangue, delle urine e della biopsia per verificare se l'aggiunta di metformina (a S-o-C) mitiga i parametri di progressione della malattia renale superiori al placebo. Questi test includeranno la profilazione su larga scala delle proteine ​​sieriche e delle urine, test delle proteine ​​e dell'RNA eseguiti nelle biopsie renali.

Un altro obiettivo secondario di questo studio è verificare se l'aggiunta di metformina (a S-o-C) è sicura nei pazienti con proteinuria e FSGS. Ciò sarà realizzato mediante questionari specifici ed esami del sangue mirati agli effetti avversi associati alla MF.

I risultati di questo studio forniranno informazioni su uno studio randomizzato di fase 2/3 più ampio che valuterà l’efficacia del trattamento con MF rispetto al placebo nell’attenuare la proteinuria e il declino della funzionalità renale nella FSGS.