AMPK-aktivointi metformiinilla FSGS:ssä: AMP-FSGS (AMP-FSGS)

Fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS) on tällä hetkellä yleisin primaarinen glomerulussairaus, joka etenee ESKD:hen Yhdysvalloissa. FSGS:lle on tyypillistä merkittävä proteinuria ja pitkälle erikoistuneiden epiteelisolujen, jotka tukevat glomerulaarista kapillaarisilmukkaa, jota kutsutaan podosyyteiksi, disorganisoituminen. Podosyyteille on tunnusomaista jalkaprosessit, joiden epäorganisoituminen vamman kanssa visualisoidaan elektronimikroskopiassa jalkaprosessin poistona (FPE). Podosyytit eivät myöskään pysty uusiutumaan itsestään, ja podosyyttien menetys yli ~ 40 % glomerulusta kohti johtaa proteinuriaan, nefroottiseen oireyhtymään (NS) ja FSGS:ään. Tällainen kriittinen podosyyttihäviö yksinään riittää etenevään CKD:hen ja ESKD:hen. Tällä hetkellä raportoitu täydellisen ja/tai osittaisen vasteen osuus on 40-70 % eri sarjoissa, ja etenemisnopeus ESKD:hen on 30-53 % 5-10 vuodessa.

FSGS:stä erottuva, Minimal Change Disease (MCD), joka huolimatta siitä, että sillä on samanlainen diffuusi FPE ja NS, on säilyttänyt podosyyttien määrän ja harvinaisen etenemisen ESKD:ksi (5-20 % 20 vuodessa). MCD voi olla morfologisesti mahdoton erottaa varhaisesta FSGS:stä, ja joidenkin MCD-tapausten kerrotaan siirtyvän FSGS:ään. Näin ollen sellaisten MCD:n mekanismien tunnistaminen ja kohdentaminen, jotka edistävät erityisesti vaurioituneiden podosyyttien selviytymistä FPE:llä, voisivat auttaa vaihtamaan FSGS-fenotyypin "MCD:n kaltaiseen" fenotyyppiin ja estämään tai hidastamaan FSGS:n etenemistä. Tällä hetkellä FSGS:n terapiat keskittyvät immuunimodulaatioon tai hemodynaamisiin interventioihin, joita käytetään yleisesti kaikissa NS-tapauksissa. Kliinisesti ei ole toteutettu erityisiä strategioita, joilla edistetään suoraan podosyyttien eloonjäämistä ja rajoitetaan podosytopenia kriittiseen kynnykseen vamman aikana. Näin ollen monet FSGS-tapaukset etenevät ESKD:hen tai kohtaavat immuunihoitojen (kortikosteroidien tai muiden aineiden) annosta rajoittavia sivuvaikutuksia, mikä edustaa merkittävää terapeuttista puutetta alalla.

Tässä yhteydessä MF on Ampk-aktivaattori, jota käytetään laajalti, todistetusti turvallinen ja edullinen ja jolla on raportoitu munuaishyöty diabeettisessa ja ei-diabeettisessa CKD:ssä. Sen erityistä käyttöä FSGS:n vahingoittuneiden podosyyttien solujen selviytymisen edistämiseksi ei ole koskaan testattu. Prekliiniset tietomme osoittavat, että "MCD:n kaltainen" patologia, jossa podosyyttivaurio / FPE, siirtyi podosytopeniaan ja FSGS: hen AMPK:n estolla, kun taas AMPK-aktivaatio MF:llä lievensi podosytopeniaa FSGS-malleissa.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on testata, onko metformiinin käyttö FSGS-potilailla tavanomaisen hoidon (kortikosteroidit, anti-RAAS-toimenpiteet, verenpaineen hallinta) lisänä turvallista ja aktivoiko munuaissolujen AMPK:ta ja vähentääkö podosyyttivaurioita. Ensisijaisena tavoitteena on määrittää, onko pitkävaikutteinen MF (standardin hoidon (S-o-C) lisäksi) parempi kuin lumelääke podosyyttivaurioiden vähentämisessä ja podosyyttien eloonjäämisen edistämisessä kuudella kuukaudella fokaalisegmentaalisessa glomeruloskleroosissa (FSGS). Tarkemmin sanottuna tätä tarkoitusta varten tässä tutkimuksessa arvioidaan ensisijaisesti peräkkäistä virtsan podosyyttien mRNA:n erittymistä yksilöllisten virtsan mRNA-ratojen tunnistamiseksi, jotka edustavat podosyyttien vauriota/puuttumista ja mahdollisia prognostisia signaaleja MF-tutkimuksen raajassa vs. kontrollissa.

Tämän tutkimuksen toissijainen tavoite on käyttää useita veri-, virtsa- ja koepalamäärityksiä sen testaamiseksi, vähentääkö metformiinin lisääminen (S-o-C:hen) munuaissairauden etenemisparametreja paremmin kuin lumelääke. Nämä määritykset sisältävät laajamittaisen virtsan ja seerumin proteiinien profiloinnin sekä munuaisbiopsioissa suoritetut proteiini- ja RNA-testit.

Toinen tämän tutkimuksen toissijainen tavoite on testata, onko metformiinin lisääminen (S-o-C:hen) turvallista potilailla, joilla on proteinuria ja FSGS. Tämä saavutetaan erityisillä kyselylomakkeilla ja verikokeilla, jotka on suunnattu MF:ään liittyviin haittavaikutuksiin.

Tämän tutkimuksen tulokset ovat pohjana laajemmalle, vaiheen 2/3 satunnaistetulle tutkimukselle, jossa arvioidaan MF-hoidon tehoa lumelääkkeeseen verrattuna proteinurian ja munuaisten toiminnan heikkenemisen vähentämisessä FSGS:ssä.