AMPK-Aktivierung durch Metformin in FSGS: AMP-FSGS (AMP-FSGS)

Fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS) ist derzeit die häufigste primäre glomeruläre Erkrankung, die in den USA zu ESKD fortschreitet. Typisch für FSGS ist eine erhebliche Proteinurie und eine Desorganisation des Aktin-Zytoskeletts hochspezialisierter Epithelzellen, die die glomeruläre Kapillarschleife, sogenannte Podozyten, unterstützen. Podozyten zeichnen sich durch Fußfortsätze aus, deren Desorganisation mit Verletzung elektronenmikroskopisch als Fußfortsatz-Effacement (FPE) sichtbar wird. Podozyten sind auch nicht in der Lage, sich selbst zu erneuern, und ein Podozytenverlust von mehr als ~40 % pro Glomerulus führt zu Proteinurie, dem nephrotischen Syndrom (NS) und FSGS. Ein solcher kritischer Podozytenverlust allein reicht für eine fortschreitende CKD und ESKD aus. Derzeit beträgt die berichtete Rate an vollständigem und/oder teilweisem Ansprechen in verschiedenen Serien 40–70 %, mit einer Progressionsrate zu ESKD von 30–53 % in 5–10 Jahren.

Im Gegensatz zur FSGS, der Minimal Change Disease (MCD), die trotz ähnlicher diffuser FPE und NS die Podozytenzahl beibehält und selten zu ESKD fortschreitet (5–20 % in 20 Jahren). MCD kann morphologisch nicht von früher FSGS zu unterscheiden sein, und einige MCD-Fälle gehen Berichten zufolge in FSGS über. Daher könnte die Identifizierung und Bekämpfung von Mechanismen bei MCD, die speziell das Überleben verletzter Podozyten mit FPE fördern, dazu beitragen, einen FSGS-Phänotyp in einen „MCD-ähnlichen“ Phänotyp umzuwandeln und das Fortschreiten von FSGS zu verhindern oder zu verzögern. Derzeit konzentrieren sich die Therapeutika bei FSGS auf die Immunmodulation oder auf hämodynamische Interventionen, die grundsätzlich in allen Fällen von NS eingesetzt werden. Spezifische Strategien zur direkten Förderung des Podozytenüberlebens und zur Begrenzung der Podozytopenie auf den kritischen Schwellenwert während einer Verletzung wurden klinisch nicht verfolgt. Daher kommt es bei vielen FSGS-Fällen zu ESKD oder es treten dosislimitierende Nebenwirkungen von Immuntherapien (Kortikosteroide oder andere Wirkstoffe) auf, was eine erhebliche therapeutische Lücke auf diesem Gebiet darstellt.

In diesem Zusammenhang ist MF ein Ampk-Aktivator, der weit verbreitet, nachweislich sicher und kostengünstig ist und über einen Nutzen für die Nieren bei diabetischer und nicht-diabetischer CNI berichtet. Sein spezifischer Nutzen zur Förderung des Zellüberlebens verletzter Podozyten bei FSGS wurde nie getestet. Unsere präklinischen Daten zeigen, dass eine „MCD-ähnliche“ Pathologie mit Podozytenschädigung/FPE durch AMPK-Hemmung in Podozytopenie und FSGS überging, während die AMPK-Aktivierung mit MF die Podozytopenie in FSGS-Modellen abschwächte.

Der Zweck dieser Studie besteht darin, zu testen, ob die Anwendung von Metformin bei Personen mit FSGS als Ergänzung zur Standardbehandlung (Kortikosteroide, Anti-RAAS-Maßnahmen, Blutdruckkontrolle) sicher ist und die AMPK der Nierenzellen aktiviert und Podozytenschäden reduziert. Das Hauptziel besteht darin, festzustellen, ob MF mit verlängerter Freisetzung (zusätzlich zur Standardbehandlung (S-o-C)) dem Placebo bei der Reduzierung von Podozytenschäden und der Förderung des Podozytenüberlebens um 6 Monate bei fokaler segmentaler Glomerulosklerose (FSGS) überlegen ist. Zu diesem Zweck wird diese Studie insbesondere die sequentielle mRNA-Ausscheidung von Podozyten im Urin bewerten, um einzelne mRNA-Trajektorien im Urin zu identifizieren, die eine Schädigung/Erschöpfung der Podozyten und potenzielle prognostische Signale im Glied der MF-Studie im Vergleich zur Kontrolle darstellen.

Ein sekundäres Ziel dieser Studie besteht darin, mehrere Blut-, Urin- und Biopsietests zu verwenden, um zu testen, ob die Zugabe von Metformin (zu S-o-C) die Parameter für das Fortschreiten der Nierenerkrankung besser abschwächt als Placebo. Zu diesen Tests gehören groß angelegte Urin- und Serumproteinprofile sowie Protein- und RNA-Tests, die in Nierenbiopsien durchgeführt werden.

Ein weiteres sekundäres Ziel dieser Studie besteht darin, zu testen, ob die Zugabe von Metformin (zu S-o-C) bei Patienten mit Proteinurie und FSGS sicher ist. Dies wird durch spezielle Fragebögen und Bluttests erreicht, die auf MF-assoziierte Nebenwirkungen ausgerichtet sind.

Die Ergebnisse dieser Studie werden in eine größere, randomisierte Phase-2/3-Studie einfließen, in der die Wirksamkeit der MF-Behandlung im Vergleich zu Placebo bei der Abschwächung der Proteinurie und der Verschlechterung der Nierenfunktion bei FSGS bewertet wird.