Ativação de AMPK por Metformina em GESF: AMP-FSGS (AMP-FSGS)

A glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) é atualmente a doença glomerular primária mais comum que progride para DRT nos EUA. A GESF é caracterizada por proteinúria significativa e pela desorganização do citoesqueleto de actina de células epiteliais altamente especializadas que sustentam a alça capilar glomerular chamada podócitos. Os podócitos são caracterizados por processos podais, cuja desorganização com lesão é visualizada na microscopia eletrônica como apagamento de processos podais (FPE). Os podócitos também são incapazes de auto-renovação, e a perda de podócitos acima de ~40% por glomérulo leva à proteinúria, à síndrome nefrótica (SN) e GESF. Essa perda crítica de podócitos por si só é suficiente para DRC e DRC progressivas. Atualmente, a taxa relatada de resposta completa e/ou parcial é de 40-70% em várias séries, com uma taxa de progressão para DRT de 30-53% em 5-10 anos.

Distinta da GESF, doença de alteração mínima (DMC), que apesar de apresentar FPE e SN difusas semelhantes, preservou o número de podócitos e rara progressão para DRT (5-20% em 20 anos). A MCD pode ser morfologicamente indistinguível da GESF inicial, e alguns casos de MCD supostamente transitam para GESF. Portanto, identificar e direcionar mecanismos na MCD que promovam especificamente a sobrevivência de podócitos lesionados com FPE poderia ajudar a mudar um fenótipo de GESF para um fenótipo "semelhante a MCD" e prevenir ou retardar a progressão da GESF. Atualmente, a terapêutica na GESF concentra-se na modulação imunológica ou em intervenções hemodinâmicas utilizadas genericamente em todos os casos de SN. Estratégias específicas para promover diretamente a sobrevivência dos podócitos e limitar a podocitopenia dentro do limiar crítico durante a lesão não foram seguidas clinicamente. Conseqüentemente, muitos casos de GESF progredirão para DRC ou encontrarão efeitos colaterais limitantes da dose de terapias imunológicas (corticosteroides ou outros agentes), representando uma lacuna terapêutica significativa na área.

Nesse contexto, o MF é um ativador de Ampk amplamente utilizado, comprovadamente seguro e barato, com benefício renal relatado na DRC diabética e não diabética. Sua utilidade específica para promover a sobrevivência celular de podócitos lesionados na GESF nunca foi testada. Nossos dados pré-clínicos mostram que uma patologia "semelhante a MCD" com lesão podocitária / FPE transitou para podocitopenia e GESF por inibição de AMPK, enquanto a ativação de AMPK com MF mitigou a podocitopenia em modelos de GESF.

O objetivo deste estudo é testar se o uso de metformina em indivíduos com GESF como um complemento ao tratamento padrão (corticosteroides, medidas anti-SRAA, controle de PA) é seguro e ativará a AMPK das células renais e reduzirá a lesão podocitária. O objetivo principal é determinar se o MF de liberação prolongada (além do tratamento padrão (S-o-C)) é superior ao placebo na redução da lesão podocitária e na promoção da sobrevivência dos podócitos em 6 meses na glomeruloesclerose segmentar focal (GESF). Especificamente, para este propósito, este estudo avaliará principalmente a excreção sequencial de mRNA urinário de podócitos para identificar trajetórias individuais de mRNA urinário representando lesão/esgotamento de podócitos e potenciais sinais prognósticos no membro do estudo MF vs controle.

Um objetivo secundário deste estudo é usar vários ensaios de sangue, urina e biópsia para testar se a adição de metformina (ao S-o-C) mitiga os parâmetros de progressão da doença renal superiores ao placebo. Esses ensaios incluirão perfis de urina e proteínas séricas em grande escala, testes de proteínas e RNA realizados em biópsias renais.

Outro objetivo secundário deste estudo é testar se a adição de metformina (ao S-o-C) é segura em pacientes com proteinúria e GESF. Isso será realizado por meio de questionários específicos e exames de sangue voltados para efeitos adversos associados à MF.

Os resultados deste estudo informarão um ensaio randomizado maior de fase 2/3 que avaliará a eficácia do tratamento com MF versus placebo na atenuação da proteinúria e do declínio da função renal na GESF.