AMPK-aktivering af Metformin i FSGS: AMP-FSGS (AMP-FSGS)

Focal Segmental glomerulosclerosis (FSGS) er i øjeblikket den mest almindelige primære glomerulære sygdom, der udvikler sig til ESKD i USA. FSGS er karakteriseret ved betydelig proteinuri og ved desorganisering af actin-cytoskelettet af højt specialiserede epitelceller, som understøtter den glomerulære kapillærløkke kaldet podocytter. Podocytter er karakteriseret ved fodprocesser, hvis uorganisering med skade visualiseres på elektronmikroskopi som foot process effacement (FPE). Podocytter er også ude af stand til selvfornyelse, og podocyttab over ~40% per glomerulus fører til proteinuri, nefrotisk syndrom (NS) og FSGS. Et sådant kritisk podocyttab alene er tilstrækkeligt til progressiv CKD og ESKD. I øjeblikket er den rapporterede rate af fuldstændig og/eller delvis respons 40-70% i forskellige serier med en progressionsrate til ESKD 30-53% på 5-10 år.

Adskilt fra FSGS, Minimal Change Disease (MCD), som på trods af at vise lignende diffus FPE og NS, har bevaret podocyttal og sjælden progression til ESKD (5-20% på 20 år). MCD kan morfologisk ikke skelnes fra tidlig FSGS, og nogle MCD-tilfælde overgår angiveligt til FSGS. Derfor kunne identifikation og målretning af mekanismer i MCD, der specifikt fremmer overlevelse af beskadigede podocytter med FPE, hjælpe med at skifte en FSGS-fænotype til en "MCD-lignende" fænotype og forhindre eller forsinke progression af FSGS. I øjeblikket fokuserer terapeutika i FSGS på immunmodulation eller på hæmodynamiske indgreb, der anvendes i generisk alle tilfælde af NS. Specifikke strategier til direkte at fremme podocytoverlevelse og begrænse podocytopeni til inden for den kritiske tærskel under skade er ikke blevet fulgt klinisk. Derfor vil mange FSGS-tilfælde udvikle sig til ESKD eller støde på dosisbegrænsende bivirkninger af immunterapier (kortikosteroider eller andre midler), hvilket repræsenterer et betydeligt terapeutisk hul på området.

I denne sammenhæng er MF en Ampk-aktivator, der er meget udbredt, beviselig sikker og billig med rapporteret nyrefordel ved diabetisk og ikke-diabetisk CKD. Dets specifikke anvendelighed til at fremme celleoverlevelse af beskadigede podocytter i FSGS er aldrig blevet testet. Vores prækliniske data viser, at en "MCD-lignende" patologi med podocytskade/FPE overgik til podocytopeni og FSGS ved AMPK-hæmning, mens AMPK-aktivering med MF mindskede podocytopeni i FSGS-modeller.

Formålet med denne undersøgelse er at teste, om metforminbrug hos personer med FSGS som et supplement til standardbehandling (kortikosteroider, anti-RAAS-foranstaltninger, BP-kontrol) er sikker og vil aktivere nyrecelle AMPK og reducere podocytskade. Det primære formål er at bestemme, om MF med forlænget frigivelse (ud over standardbehandling (S-o-C)) er overlegen end placebo med hensyn til at reducere podocytskader og fremme podocytoverlevelse med 6 måneder i Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS). Specifikt til dette formål vil denne undersøgelse primært evaluere sekventiel urin-podocyt-mRNA-udskillelse for at identificere individuelle urin-mRNA-baner, der repræsenterer podocyt-skade/-udtømning og potentielle prognostiske signaler i MF-undersøgelsens lemmer vs. kontrol.

Et sekundært formål med denne undersøgelse er at bruge flere blod-, urin- og biopsiassays til at teste, om tilsætning af Metformin (til S-o-C) mindsker udviklingsparametre for nyresygdom, som er bedre end placebo. Disse analyser vil omfatte storskala urin- og serumproteinprofilering, protein- og RNA-test udført i nyrebiopsier.

Et andet sekundært formål med denne undersøgelse er at teste, om tilsætning af Metformin (til S-o-C) er sikker hos patienter med proteinuri og FSGS. Dette vil blive opnået ved hjælp af specifikke spørgeskemaer og blodprøver rettet mod MF-associerede bivirkninger.

Resultaterne af denne undersøgelse vil informere om et større, fase 2/3 randomiseret forsøg, som vil evaluere effektiviteten af ​​MF-behandling versus placebo til at svække proteinuri og nedsat nyrefunktion i FSGS.