AMPK-aktivering av Metformin i FSGS: AMP-FSGS (AMP-FSGS)

Focal Segmental glomerulosclerosis (FSGS) er for tiden den vanligste primære glomerulære sykdommen som utvikler seg til ESKD i USA. FSGS er karakterisert ved betydelig proteinuri, og ved desorganisering av aktincytoskjelettet til høyt spesialiserte epitelceller som støtter den glomerulære kapillærløkken kalt podocytter. Podocytter er preget av fotprosesser, hvis uorganisering med skade visualiseres på elektronmikroskopi som fotprosessutsletting (FPE). Podocytter er heller ikke i stand til å fornye seg selv, og tap av podocytter over ~40 % per glomerulus fører til proteinuri, nefrotisk syndrom (NS) og FSGS. Et slikt kritisk podocytttap alene er tilstrekkelig for progressiv CKD og ESKD. Foreløpig er den rapporterte frekvensen av fullstendig og/eller delvis respons 40-70 % i ulike serier med en progresjonsrate til ESKD 30-53 % i løpet av 5-10 år.

Distinkt fra FSGS, Minimal Change Disease (MCD), som til tross for å vise lignende diffus FPE og NS, har bevart podocyttall og sjelden progresjon til ESKD (5-20 % på 20 år). MCD kan morfologisk ikke skilles fra tidlig FSGS, og noen MCD-tilfeller går angivelig over til FSGS. Derfor kan identifisering og målretting av mekanismer i MCD som spesifikt fremmer overlevelse av skadde podocytter med FPE bidra til å bytte en FSGS-fenotype til en "MCD-lignende" fenotype, og forhindre eller forsinke progresjon av FSGS. For tiden fokuserer terapi i FSGS på immunmodulering, eller på hemodynamiske intervensjoner brukt i generisk alle tilfeller av NS. Spesifikke strategier for direkte å fremme podocyttoverlevelse og begrense podocytopeni til innenfor den kritiske terskelen under skade, har ikke blitt fulgt klinisk. Derfor vil mange FSGS-tilfeller utvikle seg til ESKD eller støte på dosebegrensende bivirkninger av immunterapier (kortikosteroider eller andre midler), som representerer et betydelig terapeutisk gap i feltet.

I denne sammenhengen er MF en Ampk-aktivator som er mye brukt, beviselig sikker og rimelig med rapportert nyrefordel ved diabetisk og ikke-diabetisk CKD. Dens spesifikke nytte for å fremme celleoverlevelse av skadde podocytter i FSGS har aldri blitt testet. Våre prekliniske data viser at en "MCD-lignende" patologi med podocyttskade/FPE gikk over til podocytopeni og FSGS ved AMPK-hemming, mens AMPK-aktivering med MF dempet podocytopeni i FSGS-modeller.

Hensikten med denne studien er å teste om metforminbruk hos personer med FSGS som et tillegg til standardbehandling (kortikosteroider, anti-RAAS-tiltak, BP-kontroll) er trygt og vil aktivere nyrecelle AMPK og redusere podocyttskade. Hovedmålet er å finne ut om MF med forlenget frigivelse (i tillegg til standardbehandling (S-o-C)) er overlegen placebo når det gjelder å redusere podocyttskade og fremme podocyttoverlevelse med 6 måneder i Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS). Spesifikt, for dette formålet, vil denne studien primært evaluere sekvensiell urin-podocytt-mRNA-utskillelse for å identifisere individuelle urin-mRNA-baner som representerer podocyttskade/depletering og potensielle prognostiske signaler i MF-studiens lem vs kontroll.

Et sekundært mål med denne studien er å bruke flere blod-, urin- og biopsianalyser for å teste om tilsetning av Metformin (til S-o-C) reduserer progresjonsparametere for nyresykdom som er bedre enn placebo. Disse analysene vil inkludere storskala urin- og serumproteinprofilering, protein- og RNA-tester utført i nyrebiopsier.

Et annet sekundært mål med denne studien er å teste om tilsetning av Metformin (til S-o-C) er trygt hos pasienter med proteinuri og FSGS. Dette vil bli oppnådd ved hjelp av spesifikke spørreskjemaer og blodprøver rettet mot MF-assosierte bivirkninger.

Resultatene av denne studien vil informere om en større, fase 2/3 randomisert studie som vil evaluere effekten av MF-behandling versus placebo for å dempe proteinuri og nedsatt nyrefunksjon ved FSGS.