AMPK-aktivering av Metformin i FSGS: AMP-FSGS (AMP-FSGS)

Focal Segmental glomerulosclerosis (FSGS) är för närvarande den vanligaste primära glomerulära sjukdomen som utvecklas till ESKD i USA. FSGS kännetecknas av signifikant proteinuri och av desorganisering av aktincytoskelettet hos högspecialiserade epitelceller som stödjer den glomerulära kapillärslingan som kallas podocyter. Podocyter kännetecknas av fotprocesser, vars desorganisation med skada visualiseras på elektronmikroskopi som fotprocessutsläckning (FPE). Podocyter är också oförmögna till självförnyelse, och podocytförlust över ~40% per glomerulus leder till proteinuri, nefrotiskt syndrom (NS) och FSGS. Sådan kritisk podocytförlust enbart är tillräcklig för progressiv CKD och ESKD. För närvarande är den rapporterade andelen fullständig och/eller partiell respons 40-70% i olika serier med en progressionshastighet till ESKD 30-53% på 5-10 år.

Distinkt från FSGS, Minimal Change Disease (MCD), som trots att den uppvisar liknande diffus FPE och NS, har bevarat podocytantal och sällsynt progression till ESKD (5-20% på 20 år). MCD kan morfologiskt inte skiljas från tidig FSGS, och vissa MCD-fall övergår enligt uppgift till FSGS. Därför kan identifiering och inriktning av mekanismer i MCD som specifikt främjar överlevnad av skadade podocyter med FPE hjälpa till att byta en FSGS-fenotyp till en "MCD-liknande" fenotyp och förhindra eller fördröja progression av FSGS. För närvarande fokuserar terapier inom FSGS på immunmodulering eller på hemodynamiska interventioner som används i generellt alla fall av NS. Specifika strategier för att direkt främja podocytöverlevnad och begränsa podocytopeni till inom den kritiska tröskeln under skada har inte eftersträvats kliniskt. Därför kommer många FSGS-fall att utvecklas till ESKD eller stöta på dosbegränsande biverkningar av immunterapier (kortikosteroider eller andra medel), vilket representerar en betydande terapeutisk lucka på området.

I detta sammanhang är MF en Ampk-aktivator som är allmänt använd, bevisligen säker och billig med rapporterad njurnytta vid diabetisk och icke-diabetes CKD. Dess specifika användbarhet för att främja cellöverlevnad av skadade podocyter i FSGS har aldrig testats. Våra prekliniska data visar att en "MCD-liknande" patologi med podocytskada/FPE övergick till podocytopeni och FSGS genom AMPK-hämning, medan AMPK-aktivering med MF mildrade podocytopeni i FSGS-modeller.

Syftet med denna studie är att testa om metforminanvändning hos individer med FSGS som tillägg till standardvård (kortikosteroider, anti-RAAS-åtgärder, BP-kontroll) är säker och kommer att aktivera AMPK i njurceller och minska podocytskada. Det primära målet är att fastställa om MF med förlängd frisättning (utöver standardvård (S-o-C)) är överlägsen placebo när det gäller att minska podocytskada och främja podocytöverlevnad med 6 månader vid fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS). Specifikt för detta ändamål kommer denna studie i första hand att utvärdera sekventiell urinpodocyt-mRNA-utsöndring för att identifiera individuella urin-mRNA-banor som representerar podocytskada/utarmning och potentiella prognostiska signaler i MF-studiens extremitet vs kontroll.

Ett sekundärt syfte med denna studie är att använda flera blod-, urin- och biopsianalyser för att testa om tillsatsen av Metformin (till S-o-C) mildrar njursjukdomsprogressionsparametrar som är överlägsna placebo. Dessa analyser kommer att omfatta storskalig urin- och serumproteinprofilering, protein- och RNA-tester utförda i njurbiopsier.

Ett annat sekundärt syfte med denna studie är att testa om tillägg av Metformin (till S-o-C) är säkert hos patienter med proteinuri och FSGS. Detta kommer att åstadkommas genom specifika frågeformulär och blodprover inriktade på MF-relaterade biverkningar.

Resultaten av denna studie kommer att informera om en större randomiserad fas 2/3-studie som kommer att utvärdera effekten av MF-behandling kontra placebo för att dämpa proteinuri och njurfunktionsnedgång vid FSGS.