Studie OR502, monoklonální protilátky zacílené na LILRB2, samotné a v kombinaci s protirakovinnými látkami

Kritéria pro zařazení:

1. Informovaný souhlas podepsaný subjektem před provedením postupů specifických pro studii.
2. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.

3. Histologická diagnóza takto:

   1. Části A a B (Kohorty A1, A2 a B1): subjekty musí mít histologickou diagnózu jakéhokoli typu karcinomu, sarkomu nebo melanomu s progresivním metastatickým onemocněním nebo progresivním lokálně pokročilým onemocněním, které není vhodné pro lokální terapii s léčebným záměrem.
   2. Část B (Expanzní kohorty B2-B3): subjekty musí mít histologickou diagnózu příslušného typu nádoru (CSCC nebo PROC) s pokročilým/metastatickým onemocněním, které není vhodné pro lokální terapii s léčebným záměrem.

4. Předchozí terapie:

   A. Část A (eskalace dávky) a kohorta B1 (rozšíření monoterapie) i. Subjekty musí mít progresivní onemocnění (PD) při zavedené standardní systémové protinádorové léčbě pro daný typ nádoru nebo takovou léčbu netolerovaly, nebo podle názoru zkoušejícího byly považovány za nezpůsobilé pro určitou formu standardní terapie na lékařské důvody. Subjekty nesmí mít žádné dostupné ověřené léčebné nebo život prodlužující terapie.

   b. kohorty B2 a B3 (expanze dávky) i. Subjekty z kohorty B2 (CSCC) musely dostat inhibitor PD-(L)1. Je možné, že subjekty nedostaly další imunoterapii.

   ii. Subjekty v kohortě B3 (PROC) musely podstoupit léčbu na bázi platiny a během nebo do 6 měsíců po dokončení takové terapie u nich došlo k progresi onemocnění. Subjekty mohly dříve dostávat anti-PD-1 terapii. Subjekty mohly dostávat další terapie po selhání terapie na bázi platiny.

5. Subjekty musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
6. Osoby ve fertilním věku, pokud nejsou postmenopauzální (definované jako žádná menstruace po dobu alespoň 12 nepřetržitých měsíců před vstupem do studie) nebo chirurgicky sterilní, musí být ochotny praktikovat alespoň jednu z vysoce účinných metod antikoncepce popsaných v části 4.3 po dobu alespoň menstruační cyklus (nebo partnerský menstruační cyklus, u mužů) před a po dobu 4 měsíců po podání studijní medikace.
7. Vymizení předchozích klinicky významných AE souvisejících s léčbou (kromě alopecie a periferní neuropatie ≤ 2. stupně) na ≤ 1. stupně podle NCI-CTCAE verze 5.0 a žádná léčba těchto AE alespoň 2 týdny před časem zařazení. Elektrolyt a hormonální suplementace mohou být použity k léčbě těchto AE za předpokladu, že subjekt je stabilní na těchto doplňcích.
8. Minimálně 2 týdny od poslední dávky jiné hormonální terapie a 3 týdny od poslední dávky jiné systémové protinádorové terapie nebo radioterapie (> 4 týdny v případě nitrosomočoviny nebo radioimunokonjugované terapie). Adjuvantní hormonální terapie (např. tamoxifen) je povolena za předpokladu, že původní diagnóza nádoru byla více než 3 roky před první dávkou studovaného léku. Subjekty s rakovinou prostaty na stabilních dávkách antihormonální léčby mohou zůstat na terapii pro tuto studii.
9. Subjekty musí mít odpovídající orgánovou funkci.

10. Bioptické vzorky:

    1. Všechny subjekty musí být schopny dodat archivní vzorek nádorové tkáně. Pokud archivní vzorek není k dispozici, subjekty mohou zůstat způsobilé se souhlasem lékařského monitoru.
    2. Subjekty v kohortě B1 musí souhlasit s biopsií před a po léčbě. Tkáň získaná pro biopsii nesmí být předem ozařována. Mezi časem biopsie a prvním podáním studovaného léku nesmí subjekt podstoupit žádnou systémovou antineoplastickou terapii.
    3. Subjekty ve všech ostatních kohortách budou požádány, aby souhlasily s biopsií před léčbou a během léčby pro analýzu biomarkerů získané tkáně. Tyto biopsie jsou volitelné a nejsou vyžadovány pro účast ve studii. Tkáň získaná pro biopsii nesmí být předem ozařována. Mezi časem biopsie a prvním podáním studovaného léku nesmí subjekt podstoupit žádnou systémovou antineoplastickou terapii.
11. Subjekt je schopen a ochoten dodržovat protokol a omezení a hodnocení v něm uvedená.
12. V souladu s místními předpisy nebo zákony musí subjekty splnit povinnost být členem systému sociálního zabezpečení nebo obdobného systému nebo být příjemcem sociálního zabezpečení.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt měl dříve závažnou hypersenzitivní reakci na léčbu jinou monoklonální protilátkou (mAb).
2. Předpokládaná délka života < 12 týdnů.
3. Subjekt má výkonnostní stav (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) > 2.
4. Předchozí transplantace orgánu nebo kmenových buněk.
5. Subjekty se symptomatickým ascitem nebo pleurálním výpotkem. Subjekty, které jsou klinicky stabilní po dobu alespoň 2 týdnů po léčbě těchto stavů (včetně terapeutické torako- nebo paracentézy), jsou způsobilé.
6. Subjekt má známý aktivní primární nádor centrálního nervového systému (CNS) nebo metastázy a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před vstupem do studie, nemají radiologický důkaz nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a neužívají steroidy nebo užívají stabilní dávku až do ekvivalentu prednisonu 10 mg/den po dobu alespoň 15 dnů před první dávkou studovaného léku. Subjekty, které mají symptomy konzistentní s metastázami do CNS, musí mít během období screeningu negativní vyšetření magnetickou rezonancí (MRI).

7. Subjekt má v anamnéze hematologickou malignitu, maligní primární mozkový nádor nebo jiný maligní primární solidní nádor (jiný než ten, který je předmětem studie), pokud subjekt neprošel potenciálně kurativní terapií bez známek recidivy onemocnění alespoň 3 roky před zahájení léčby.

   1. Subjekty se známou anamnézou rakoviny AJCC stadia 1, které prošly potenciálně kurativní terapií bez známek rekurentního onemocnění po dobu alespoň 1 roku před zahájením léčby, mohou být způsobilí podle uvážení zkoušejícího po konzultaci se sponzorem.
   2. Subjekty, které podstoupily úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného in situ karcinomu kdykoliv před zahájením léčby a nemají žádné známky recidivy onemocnění, jsou způsobilé.

8. Nedávná nebo probíhající závažná infekce, včetně následujících:

   1. Jakákoli nekontrolovaná virová, bakteriální nebo plísňová infekce stupně 3 nebo vyšší (podle NCI-CTCAE verze 5.0) během 2 týdnů před první dávkou OR502. Rutinní antimikrobiální profylaxe je povolena.
   2. Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Subjekty na stabilní vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) s nedetekovatelnou virovou náloží a normálním počtem CD4 po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie jsou způsobilé. Sérologické vyšetření na HIV při screeningu není nutné.
   3. Je známo, že je pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) nebo jakýkoli jiný pozitivní test na hepatitidu B indikující akutní nebo chronickou infekci. Subjekty, které jsou nebo dostávaly anti-HBV terapii a mají nedetekovatelnou HBV DNA po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie, jsou způsobilé. Sérologické vyšetření na hepatitidu B při screeningu není nutné.
   4. Známá aktivní hepatitida C stanovená pozitivní sérologií a potvrzená polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). Subjekty, které jsou nebo dostaly antiretrovirovou terapii, jsou způsobilé za předpokladu, že jsou prosté virů pomocí PCR po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie. Sérologické vyšetření na hepatitidu C při screeningu není nutné.
   5. Známá aktivní nebo latentní tuberkulóza (testování při screeningu není nutné).
9. Autoimunitní onemocnění nebo zánětlivý stav vyžadující systémovou protizánětlivou léčbu s výjimkami uvedenými ve vylučovacím kritériu 10. Subjekty na hormonální substituční terapii autoimunitně indukovaných endokrinopatií jsou způsobilé.
10. Použití systémových kortikosteroidů během 15 dnů nebo jiných imunosupresivních léků během 30 dnů před zahájením studie, s výjimkou kortikosteroidů jako substituční terapie až do ekvivalentu prednisonu 10 mg/den, které jsou povoleny.
11. QTc interval ≥ 470 ms na elektrokardiogramu (EKG).
12. Subjekt obdržel testovaný produkt nebo byl léčen testovaným zařízením během 30 dnů před prvním podáním studijního léku.
13. Subjekt dostal živou vakcínu během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku.

14. Pouze pro kohorty A2, B1, B2 a B3:

    1. Známá přecitlivělost na cemiplimab nebo kteroukoli z jeho pomocných látek nebo kontraindikována na cemiplimab podle schváleného místního označení.
    2. Intersticiální plicní onemocnění.
    3. Předchozí pneumonitida vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy.
    4. Přijímání imunosupresivní léčby, s výjimkami uvedenými v kritériu vyloučení 10.
    5. Závažné imunitně podmíněné nežádoucí reakce z léčby ipilimumabem v anamnéze, definované jako jakákoli toxicita 4. stupně nebo toxicita 3. stupně vyžadující léčbu kortikosteroidy (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) po dobu delší než 12 týdnů.
15. Souběžná léčba protinádorovými nebo protinádorovými léky, s výjimkou adjuvantní hormonální terapie, která je povolena, jak je uvedeno v Kritérium pro zařazení 8.
16. Anamnéza nebo klinický důkaz jakéhokoli chirurgického nebo zdravotního stavu, o kterém zkoušející usoudí, že pravděpodobně narušuje výsledky studie nebo představuje další riziko při účasti, např. rychle progredující nebo nekontrolované onemocnění zahrnující hlavní orgánový systém – cévní, srdeční, plicní gastrointestinální, gynekologické, hematologické, neurologické, neoplastické, renální, endokrinní, autoimunitní nebo imunodeficience nebo klinicky významné aktivní psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužitím.
17. Subjekty, které v době podpisu informovaného souhlasu měly nedávnou historii (během posledního roku) chronické zneužívání návykových látek.
18. Subjekt je těhotný nebo kojí nebo očekává, že během plánované doby trvání studie otěhotní nebo zplodí děti.
19. Zranitelné osoby: osoby pod soudní ochranou, osoby zbavené svobody soudním nebo správním rozhodnutím, osoby v psychiatrické péči bez jejich souhlasu, osoby přijaté do zdravotnického nebo sociálního zařízení za jiným účelem než pro výzkum, dospělí podléhající opatření právní ochrany ( opatrovnictví nebo opatrovnictví) a subjekty neschopné vyjádřit svůj souhlas.