Eine Studie zu OR502, einem monoklonalen Antikörper gegen LILRB2, allein und in Kombination mit Antikrebsmitteln

Einschlusskriterien:

1. Vom Probanden vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren unterzeichnete Einverständniserklärung.
2. Männliche oder weibliche Probanden ≥ 18 Jahre.

3. Histologische Diagnose wie folgt:

   1. Teile A und B (Kohorten A1, A2 und B1): Die Probanden müssen eine histologische Diagnose jeglicher Art von Karzinom, Sarkom oder Melanom mit fortschreitender metastatischer Erkrankung oder fortschreitender lokal fortgeschrittener Erkrankung haben, die einer lokalen Therapie mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.
   2. Teil B (Expansionskohorten B2-B3): Die Probanden müssen eine histologische Diagnose des relevanten Tumortyps (CSCC oder PROC) mit fortgeschrittener/metastasierender Erkrankung haben, die für eine lokale Therapie mit kurativer Absicht nicht geeignet ist.

4. Bisherige Therapien:

   A. Teil A (Dosissteigerung) und Kohorte B1 (Monotherapie-Erweiterung) i. Die Probanden müssen unter einer etablierten systemischen Standardtherapie gegen Krebs für einen bestimmten Tumortyp eine fortschreitende Erkrankung (Progressive Disease, PD) erlitten haben oder eine solche Therapie nicht vertragen haben oder nach Ansicht des Prüfarztes für eine bestimmte Form der Standardtherapie als nicht geeignet erachtet worden sein medizinische Gründe. Den Probanden dürfen keine nachweislich heilenden oder lebensverlängernden Therapien zur Verfügung stehen.

   B. Kohorten B2 und B3 (Dosiserweiterung) i. Probanden der Kohorte B2 (CSCC) müssen einen PD-(L)1-Inhibitor erhalten haben. Die Probanden haben möglicherweise keine zusätzliche Immuntherapie erhalten.

   ii. Probanden der Kohorte B3 (PROC) müssen eine platinbasierte Therapie erhalten haben und bei oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer solchen Therapie ein Fortschreiten der Krankheit erfahren haben. Die Probanden haben möglicherweise zuvor eine Anti-PD-1-Therapie erhalten. Die Probanden erhielten möglicherweise zusätzliche Therapien, nachdem die platinbasierte Therapie fehlgeschlagen war.

5. Die Probanden müssen gemäß RECIST v1.1 eine messbare Krankheit haben.
6. Personen im gebärfähigen Alter, wenn sie nicht postmenopausal (definiert als keine Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate vor Studienbeginn) oder chirurgisch unfruchtbar sind, müssen bereit sein, mindestens eine der in Abschnitt 4.3 beschriebenen hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung zu praktizieren mindestens einen Menstruationszyklus (oder den Menstruationszyklus des Partners bei männlichen Probanden) vor und für 4 Monate nach der Verabreichung der Studienmedikation.
7. Auflösung früherer klinisch signifikanter therapiebedingter Nebenwirkungen (ausgenommen Alopezie und periphere Neuropathie ≤ Grad 2) auf ≤ Grad 1 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0 und keine Behandlung dieser Nebenwirkungen für mindestens 2 Wochen vor dem Zeitpunkt der Einschreibung. Elektrolyt- und Hormonpräparate können zur Behandlung dieser unerwünschten Ereignisse eingesetzt werden, sofern der Patient diese Nahrungsergänzungsmittel stabil einnimmt.
8. Mindestens 2 Wochen seit der letzten Dosis einer anderen Hormontherapie und 3 Wochen seit der letzten Dosis einer anderen systemischen Krebstherapie oder Strahlentherapie (> 4 Wochen bei Nitrosoharnstoffen oder Radioimmunkonjugattherapie). Eine adjuvante Hormontherapie (z. B. Tamoxifen) ist zulässig, sofern die ursprüngliche Tumordiagnose mehr als 3 Jahre vor der ersten Dosis der Studienmedikation lag. Patienten mit Prostatakrebs, die stabile Dosen einer Antihormonbehandlung erhalten, können für diese Studie weiterhin in Therapie bleiben.
9. Die Probanden müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen.

10. Biopsieproben:

    1. Alle Probanden müssen in der Lage sein, eine archivierte Tumorgewebeprobe bereitzustellen. Wenn keine Archivprobe verfügbar ist, können Probanden mit Zustimmung des medizinischen Monitors weiterhin teilnahmeberechtigt bleiben.
    2. Probanden in Kohorte B1 müssen Biopsien vor und während der Behandlung zustimmen. Für die Biopsie gewonnenes Gewebe darf vorher nicht bestrahlt werden. Zwischen dem Zeitpunkt der Biopsie und der ersten Verabreichung der Studienmedikation darf der Proband keine systemische antineoplastische Therapie erhalten.
    3. Probanden in allen anderen Kohorten werden gebeten, der Biopsie vor und während der Behandlung zur Biomarker-Analyse des erworbenen Gewebes zuzustimmen. Diese Biopsien sind optional und für die Studienteilnahme nicht erforderlich. Für die Biopsie gewonnenes Gewebe darf vorher nicht bestrahlt werden. Zwischen dem Zeitpunkt der Biopsie und der ersten Verabreichung der Studienmedikation darf der Proband keine systemische antineoplastische Therapie erhalten.
11. Der Proband ist in der Lage und willens, das Protokoll und die darin enthaltenen Einschränkungen und Bewertungen einzuhalten.
12. Gemäß den örtlichen Vorschriften oder Gesetzen müssen die Subjekte die Verpflichtung erfüllen, einem Sozialversicherungssystem oder einem ähnlichen System beizutreten oder Begünstigter zu sein.

Ausschlusskriterien:

1. Der Proband hatte zuvor eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem anderen monoklonalen Antikörper (mAb).
2. Lebenserwartung < 12 Wochen.
3. Der Proband hat einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2.
4. Vorherige Organ- oder Stammzelltransplantation.
5. Personen mit symptomatischem Aszites oder Pleuraerguss. Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die nach der Behandlung dieser Erkrankungen (einschließlich therapeutischer Thorako- oder Parazentese) mindestens 2 Wochen lang klinisch stabil sind.
6. Das Subjekt hat einen bekannten aktiven Primärtumor oder Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie vor Studienbeginn mindestens 4 Wochen lang klinisch stabil sind, keine radiologischen Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen haben und keine Steroide einnehmen oder eine stabile Dosis bis zu einem Äquivalent von Prednison 10 einnehmen mg/Tag für mindestens 15 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation. Bei Probanden mit Symptomen, die auf eine ZNS-Metastasierung hinweisen, muss während des Screeningzeitraums ein negativer Magnetresonanztomographie-Scan (MRT) vorliegen.

7. Bei der Person ist in der Vergangenheit eine hämatologische Malignität, ein bösartiger primärer Hirntumor oder ein anderer bösartiger primärer solider Tumor (außer dem untersuchten) bekannt, es sei denn, die Person hat sich mindestens 3 Jahre lang einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen einer wiederkehrenden Erkrankung unterzogen Beginn der Behandlung.

   1. Probanden mit einer bekannten Vorgeschichte von AJCC-Krebs im Stadium 1, die sich mindestens 1 Jahr vor Beginn der Behandlung einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen einer wiederkehrenden Erkrankung unterzogen haben, können nach Ermessen des Prüfarztes und nach Rücksprache mit dem Sponsor teilnahmeberechtigt sein.
   2. Probanden, die sich zu irgendeinem Zeitpunkt vor Beginn der Behandlung einer erfolgreichen endgültigen Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines In-situ-Gebärmutterhalskrebses oder anderer In-situ-Krebsarten unterzogen haben und bei denen keine Anzeichen eines erneuten Auftretens vorliegen Krankheit, sind förderfähig.

8. Kürzliche oder anhaltende schwere Infektion, einschließlich der folgenden:

   1. Jede unkontrollierte Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion vom Grad 3 oder höher (gemäß NCI-CTCAE Version 5.0) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von OR502. Eine routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe ist zulässig.
   2. Unkontrollierte Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV). Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die mindestens 6 Monate vor Studienbeginn eine stabile hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) mit nicht nachweisbarer Viruslast und normaler CD4-Zahl erhalten. Ein serologischer HIV-Test beim Screening ist nicht erforderlich.
   3. Bekanntermaßen positiv auf das Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder ein anderer positiver Test auf Hepatitis B, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die eine Anti-HBV-Therapie erhalten oder erhalten haben und seit mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn nicht nachweisbare HBV-DNA aufweisen. Eine serologische Untersuchung auf Hepatitis B beim Screening ist nicht erforderlich.
   4. Bekannte aktive Hepatitis C, bestimmt durch positive Serologie und bestätigt durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die eine antiretrovirale Therapie erhalten oder erhalten haben, sofern sie vor Studienbeginn mindestens 6 Monate lang laut PCR virenfrei sind. Eine serologische Untersuchung auf Hepatitis C beim Screening ist nicht erforderlich.
   5. Bekannte aktive oder latente Tuberkulose (Tests beim Screening sind nicht erforderlich).
9. Autoimmunerkrankung oder entzündlicher Zustand, der eine systemische entzündungshemmende Therapie erfordert, mit Ausnahmen gemäß Ausschlusskriterium 10. Teilnahmeberechtigt sind Probanden, die eine Hormonersatztherapie bei autoimmuninduzierten Endokrinopathien erhalten.
10. Verwendung systemischer Kortikosteroide innerhalb von 15 Tagen oder anderer Immunsuppressiva innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn, mit Ausnahme von Kortikosteroiden als Ersatztherapie bis zu einem Äquivalent von 10 mg Prednison/Tag, die zulässig sind.
11. QTc-Intervall ≥ 470 ms im Elektrokardiogramm (EKG).
12. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation ein Prüfpräparat erhalten oder wurde mit einem Prüfgerät behandelt.
13. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation einen Lebendimpfstoff erhalten.

14. Nur für Kohorten A2, B1, B2 und B3:

    1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cemiplimab oder einen seiner Hilfsstoffe oder Kontraindikation für Cemiplimab gemäß der genehmigten lokalen Kennzeichnung.
    2. Interstitielle Lungenerkrankung.
    3. Vorherige Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidtherapie erfordert.
    4. Sie erhalten eine immunsuppressive Therapie, mit Ausnahmen gemäß Ausschlusskriterium 10.
    5. Eine Vorgeschichte schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen durch die Behandlung mit Ipilimumab, definiert als Toxizität Grad 4 oder Grad 3, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) über mehr als 12 Wochen erfordert.
15. Gleichzeitige Therapie mit Krebsmedikamenten oder antineoplastischen Arzneimitteln, mit Ausnahme der adjuvanten Hormontherapie, die gemäß Einschlusskriterium 8 zulässig ist.
16. Anamnese oder klinischer Nachweis eines chirurgischen oder medizinischen Zustands, der nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Ergebnisse der Studie beeinträchtigt oder ein zusätzliches Risiko für die Teilnahme darstellt, z. B. eine schnell fortschreitende oder unkontrollierte Erkrankung, die ein wichtiges Organsystem (Gefäß, Herz, Lunge) betrifft , gastrointestinale, gynäkologische, hämatologische, neurologische, neoplastische, renale, endokrine, autoimmune oder eine Immunschwäche oder klinisch signifikante aktive psychiatrische oder Missbrauchsstörungen.
17. Probanden, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung in jüngster Zeit (innerhalb des letzten Jahres) chronischen Substanzmissbrauch hatten.
18. Die Testperson ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Studiendauer schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
19. Schutzbedürftige Personen: Personen, die unter gerichtlichem Schutz stehen, Personen, denen die Freiheit durch Gerichts- oder Verwaltungsentscheidung entzogen wurde, Personen, die sich ohne ihre Zustimmung in psychiatrischer Behandlung befinden, Personen, die zu anderen Zwecken als Forschungszwecken in eine Gesundheits- oder Sozialeinrichtung eingewiesen wurden, Erwachsene, die einer Maßnahme des Rechtsschutzes unterliegen ( Vormundschaft oder Pflegschaft) und Subjekte, die nicht in der Lage sind, ihre Einwilligung zu äußern.