Un estudio de OR502, un anticuerpo monoclonal dirigido a LILRB2, solo y en combinación con agentes anticancerígenos

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado por el sujeto antes de realizar los procedimientos específicos del estudio.
2. Sujetos masculinos o femeninos ≥ 18 años.

3. Diagnóstico histológico de la siguiente manera:

   1. Partes A y B (cohortes A1, A2 y B1): los sujetos deben tener un diagnóstico histológico de cualquier tipo de carcinoma, sarcoma o melanoma con enfermedad metastásica progresiva o enfermedad progresiva localmente avanzada que no sea susceptible de terapia local con intención curativa.
   2. Parte B (Cohortes de expansión B2-B3): los sujetos deben tener un diagnóstico histológico del tipo de tumor relevante (CSCC o PROC) con enfermedad avanzada/metastásica que no sea susceptible de terapia local con intención curativa.

4. Terapias previas:

   a. Parte A (aumento de dosis) y cohorte B1 (expansión de la monoterapia) i. Los sujetos deben haber experimentado una enfermedad progresiva (EP) con una terapia anticancerígena sistémica estándar establecida para un tipo de tumor determinado o haber sido intolerantes a dicha terapia, o en opinión del investigador, haber sido considerados no elegibles para una forma particular de terapia estándar en motivos médicos. Los sujetos no deben tener disponibles terapias curativas o que prolonguen la vida comprobadas.

   b. Cohortes B2 y B3 (expansión de dosis) i. Los sujetos de la cohorte B2 (CSCC) deben haber recibido un inhibidor de PD-(L)1. Es posible que los sujetos no hayan recibido inmunoterapia adicional.

   ii. Los sujetos de la cohorte B3 (PROC) deben haber recibido terapia basada en platino y haber experimentado progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de dicha terapia. Es posible que los sujetos hayan recibido terapia anti-PD-1 previa. Es posible que los sujetos hayan recibido terapias adicionales después del fracaso de la terapia basada en platino.

5. Los sujetos deben tener una enfermedad medible según RECIST v1.1.
6. Las personas en edad fértil, si no son posmenopáusicas (definida como ausencia de menstruación durante al menos 12 meses continuos antes de ingresar al estudio) o quirúrgicamente estériles, deben estar dispuestas a practicar al menos uno de los métodos anticonceptivos altamente efectivos descritos en la Sección 4.3 durante al menos al menos un ciclo menstrual (o el ciclo menstrual de la pareja, para sujetos masculinos) antes y durante 4 meses después de la administración del medicamento del estudio.
7. Resolución de EA previos clínicamente significativos relacionados con la terapia (excluyendo alopecia y neuropatía periférica ≤ Grado 2) a ≤ Grado 1 según NCI-CTCAE versión 5.0, y ningún tratamiento para estos EA durante al menos 2 semanas antes del momento de la inscripción. Se pueden utilizar suplementos hormonales y de electrolitos para tratar estos EA siempre que el sujeto se mantenga estable con estos suplementos.
8. Mínimo de 2 semanas desde la última dosis de otra terapia hormonal y 3 semanas desde la última dosis de otra terapia contra el cáncer sistémico o radioterapia (> 4 semanas en caso de nitrosoureas o terapia radioinmunoconjugada). Se permite la terapia hormonal adyuvante (p. ej., tamoxifeno) siempre que el diagnóstico original del tumor haya sido más de 3 años antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Los sujetos con cáncer de próstata que reciben dosis estables de tratamiento antihormonal pueden permanecer en terapia para este ensayo.
9. Los sujetos deben tener una función orgánica adecuada.

10. Muestras de biopsia:

    1. Todos los sujetos deben poder proporcionar una muestra de tejido tumoral de archivo. Si una muestra de archivo no está disponible, los sujetos pueden seguir siendo elegibles con la aprobación del monitor médico.
    2. Los sujetos de la cohorte B1 deben dar su consentimiento para las biopsias antes y durante el tratamiento. El tejido obtenido para la biopsia no debe ser irradiado previamente. El sujeto no podrá recibir terapia antineoplásica sistémica entre el momento de la biopsia y la primera administración del medicamento del estudio.
    3. A los sujetos de todas las demás cohortes se les pedirá su consentimiento para biopsias antes y durante el tratamiento para el análisis de biomarcadores del tejido adquirido. Estas biopsias son opcionales y no son necesarias para participar en el estudio. El tejido obtenido para la biopsia no debe ser irradiado previamente. El sujeto no podrá recibir terapia antineoplásica sistémica entre el momento de la biopsia y la primera administración del medicamento del estudio.
11. El sujeto es capaz y está dispuesto a cumplir con el protocolo y las restricciones y evaluaciones del mismo.
12. Según lo exija la normativa o ley local, los sujetos deberán cumplir con la obligación de afiliación o beneficiario de un régimen de seguridad social o similar.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tuvo previamente una reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal (mAb).
2. Esperanza de vida < 12 semanas.
3. El sujeto tiene un estado funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) > 2.
4. Trasplante previo de órganos o células madre.
5. Sujetos con ascitis sintomática o derrame pleural. Son elegibles los sujetos que estén clínicamente estables durante al menos 2 semanas después del tratamiento para estas afecciones (incluida la toracocentesis o paracentesis terapéutica).
6. El sujeto tiene un tumor primario activo conocido del sistema nervioso central (SNC) o metástasis y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, no tengan evidencia radiológica de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas y no tomen esteroides o tomen una dosis estable de hasta un equivalente de prednisona 10. mg/día durante al menos 15 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Los sujetos que presenten síntomas compatibles con metástasis en el SNC deben someterse a una resonancia magnética (IRM) negativa durante el período de selección.

7. El sujeto tiene antecedentes conocidos de una neoplasia maligna hematológica, un tumor cerebral primario maligno u otro tumor sólido primario maligno (distinto del que está en estudio), a menos que el sujeto haya recibido una terapia potencialmente curativa sin evidencia de enfermedad recurrente durante al menos 3 años antes de la inicio del tratamiento.

   1. Los sujetos con antecedentes conocidos de cáncer en etapa 1 del AJCC que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de enfermedad recurrente durante al menos 1 año antes del inicio del tratamiento pueden ser elegibles a discreción del investigador después de consultar con el patrocinador.
   2. Sujetos que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ en cualquier momento antes del inicio del tratamiento, y no tienen evidencia de recurrencia. enfermedad, son elegibles.

8. Infección grave reciente o en curso, incluidas las siguientes:

   1. Cualquier infección viral, bacteriana o fúngica no controlada de Grado 3 o superior (según NCI-CTCAE versión 5.0) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de OR502. Se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina.
   2. Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Son elegibles los sujetos que reciben terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) estable con carga viral indetectable y recuentos de CD4 normales durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio. No se requieren pruebas serológicas para el VIH en el momento del cribado.
   3. Se sabe que es positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) o cualquier otra prueba positiva para la hepatitis B que indique una infección aguda o crónica. Son elegibles los sujetos que reciben o han recibido terapia anti-VHB y tienen ADN del VHB indetectable durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio. No se requieren pruebas serológicas para detectar hepatitis B en el momento del cribado.
   4. Hepatitis C activa conocida determinada por serología positiva y confirmada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los sujetos que reciben o han recibido terapia antirretroviral son elegibles siempre que estén libres de virus mediante PCR durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio. No se requieren pruebas serológicas para detectar hepatitis C en el momento del cribado.
   5. Tuberculosis activa o latente conocida (no se requieren pruebas de detección).
9. Enfermedad autoinmune o afección inflamatoria que requiera terapia antiinflamatoria sistémica con las excepciones indicadas en el Criterio de exclusión 10. Son elegibles los sujetos que reciben terapia de reemplazo hormonal para endocrinopatías inducidas por enfermedades autoinmunes.
10. Uso de corticosteroides sistémicos dentro de los 15 días u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 30 días anteriores al inicio del estudio, con excepción de los corticosteroides como terapia de reemplazo hasta un equivalente de prednisona 10 mg/día, que están permitidos.
11. Intervalo QTc ≥ 470 mseg por electrocardiograma (ECG).
12. El sujeto recibió un producto en investigación o fue tratado con un dispositivo en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del medicamento del estudio.
13. El sujeto recibió una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del medicamento del estudio.

14. Solo para las cohortes A2, B1, B2 y B3:

    1. Hipersensibilidad conocida al cemiplimab o cualquiera de sus excipientes o contraindicado al cemiplimab según el etiquetado local aprobado.
    2. Enfermedad pulmonar intersticial.
    3. Neumonitis previa que requiera tratamiento con corticosteroides sistémicos.
    4. Recibir terapia inmunosupresora, con las excepciones señaladas en el Criterio de exclusión 10.
    5. Antecedentes de reacciones adversas graves relacionadas con el sistema inmunitario derivadas del tratamiento con ipilimumab, definidas como cualquier toxicidad de Grado 4 o toxicidad de Grado 3 que requiera tratamiento con corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante más de 12 semanas.
15. Terapia concurrente con medicamentos anticancerígenos o antineoplásicos, con excepción de la terapia hormonal adyuvante, que está permitida según se describe en el Criterio de inclusión 8.
16. Historial o evidencia clínica de cualquier condición quirúrgica o médica que el investigador considere que probablemente interfiera con los resultados del estudio o represente un riesgo adicional al participar, por ejemplo, enfermedad rápidamente progresiva o no controlada que afecte a un sistema de órganos importante: vascular, cardíaco, pulmonar. , gastrointestinales, ginecológicos, hematológicos, neurológicos, neoplásicos, renales, endocrinos, autoinmunes o una inmunodeficiencia, o trastornos psiquiátricos activos o de abuso clínicamente significativos.
17. Sujetos que, al momento de firmar el consentimiento informado, tuvieran antecedentes recientes (dentro del último año) de abuso crónico de sustancias.
18. El sujeto está embarazada o amamantando o espera concebir o tener hijos dentro de la duración proyectada del estudio.
19. Personas vulnerables: sujetos bajo tutela judicial, sujetos privados de su libertad por decisión judicial o administrativa, sujetos bajo atención psiquiátrica sin su consentimiento, sujetos ingresados ​​en una institución sanitaria o social con fines distintos de la investigación, adultos sujetos a una medida de protección legal ( tutela o curaduría), y sujetos incapaces de expresar su consentimiento.