Dárcovské imunitní buňky (TGFbi NK buňky) a isatuximab pro léčbu relapsu nebo refrakterního mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti ve věku 18 let nebo starší s prokázanou recidivou nebo refrakterním onemocněním, jak je definováno kritérii IMWG, a měřitelným onemocněním, jak je definováno kterýmkoli z následujících:

  • Sérový M-protein ≥ 0,5 g/dl
  • Monoklonální protein v moči ≥ 200 mg/24h
  • Hladina zahrnutého volného lehkého řetězce (FLC) ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) a abnormální poměr volného lehkého řetězce v séru (< 0,26 nebo > 1,65)

• Pacienti museli mít alespoň 3 předchozí léčebné linie včetně lenalidomidu, inhibitoru proteazomu (PI), anti-CD38 nebo anti-SLAMF7 řízené protilátky a terapie cílené na BCMA.

  • Předchozí daratumumab nebo isatuximab je povolen, ale ne v bezprostřední linii před vstupem do studie
  • Předchozí autologní transplantace hematopoetických buněk je povolena
  • Předchozí alogenní transplantace je vyloučena

• Refrakterní (progrese během nebo do 60 dnů po léčbě) na jejich poslední léčbu

  • Pokud byla terapie chimérickým antigenním receptorem t buněk (CAR-T) bezprostředně předchozí terapií, pak nebude definice refrakterního onemocnění omezena na dobu 60 dnů
  • Před zahájením léčby podle tohoto protokolu musí pacienti vysadit poslední léčbu po dobu alespoň 2 týdnů
• Hemoglobin ≥ 7 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/µL

• Krevní destičky ≥ 70 000/µL

  • Pokud je procento plazmatických buněk v jádru biopsie kostní dřeně > 30 %, potřeba krevních destiček bude upravena na 50 000/µl
• Celkový bilirubin < 2 mg/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT)/alkalická fosfatáza < 2,5násobek horní hranice normy (ULN)
• Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min pomocí vzorce Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD)
• Ejekční frakce levé komory ≥ 30 %; základní echokardiografie (ECHO) není vyžadována, pokud byla ECHO provedena během předchozího jednoho roku a pacienti nemají nové známky/symptomy naznačující srdeční selhání
• Žádné nekontrolované arytmie
• Žádné srdeční selhání třídy III-IV podle New York Heart Association
• 12svodový elektrokardiogram (EKG) s intervalem QT vypočítaným pomocí Fridericia Formula (QTcF) intervalem ≤ 470 ms
• Pacienti musí poskytnout informovaný souhlas
• Pacienti musí mít skóre výkonnostního stavu (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Požadavky na plodnost:

  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) se musí zavázat, že se buď trvale zdrží heterosexuálního pohlavního styku, nebo budou používat 2 metody spolehlivé antikoncepce současně. Patří sem jedna vysoce účinná forma antikoncepce (podvázání vejcovodů, nitroděložní tělísko [IUD], hormonální [antikoncepční pilulky, injekce, hormonální náplasti, vaginální kroužky nebo implantáty] nebo partnerská vasektomie) a jedna další účinná antikoncepční metoda (mužský latex nebo syntetický kondom bránice nebo cervikální čepice). Antikoncepce musí začít 4 týdny před podáním a pokračovat 6 měsíců po ukončení studijní léčby. Spolehlivá antikoncepce je indikována i tam, kde se v anamnéze vyskytla neplodnost, pokud nebyla způsobena hysterektomií.
  • Vyšetřovatelé radí WOCBP a mužské účastníky, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence těhotenství a důsledcích neočekávaného těhotenství.
  • Negativní těhotenský test bude vyžadován u všech WOCBP do 24 hodin před zahájením léčby léky
  • Kojení není povoleno
  • Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce (latexový nebo syntetický kondom) po dobu trvání studie a až 6 měsíců po ukončení studijní léčby
  • Kritéria platí také pro azoospermické samce
  • Muži by se během této doby měli zdržet dárcovství spermatu a pokračovat po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s aktivní (neléčenou nebo relapsující) MM centrálního nervového systému (CNS).

• Pacienti s Waldenstromovou makroglobulinémií, primární AL amyloidózou, primární leukémií plazmatických buněk nebo polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií, monoklonální gamapatií a syndromem kožních změn (POEMS)

  • Pacienti se sekundární plazmatickou leukémií jsou povoleni
• Pacienti, kteří dostávají souběžně kortikosteroidy v době, kdy je léčba podle protokolu zahájena jinak než pro fyziologickou udržovací léčbu
• Současné užívání doplňkových nebo alternativních léků, které by zmátlo interpretaci toxicity a protinádorové aktivity studovaných léků
• Pacienti s kontraindikacemi nebo alergií na cyklofosfamid a/nebo daratumumab/isatuximab

• Nepřijatelné respirační rizikové faktory definované kterýmkoli z následujících kritérií:

  • Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) nižším než 50 % předpokládaného normálu
  • Středně těžké nebo těžké perzistující astma během posledních 2 let nebo v současnosti má nekontrolované astma jakékoli klasifikace

• Nepřijatelné kardiální rizikové faktory definované kterýmkoli z následujících kritérií:

  • Kompletní levé raménko raménka, bifascikulární blok nebo klinicky významný abnormální nález na elektrokardiogramu (EKG) při screeningu
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců
• Pacienti, kteří dostali cílené nebo zkoumané látky během 2 týdnů nebo během 5 poločasů léčiva a aktivních metabolitů (podle toho, co je kratší) a kteří se nezotabili z vedlejších účinků těchto terapií
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků operace

• Pacienti se známou pozitivitou na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidu B/C

  • Pacienti s chronickou infekcí hepatitidy B mohou být zařazeni, ale musí jim být poskytnuta profylaxe (např. entekavir po dobu jednoho roku od zahájení léčby)
• Pacienti s anamnézou jiné primární malignity, která je v současné době klinicky významná nebo v současné době vyžaduje aktivní intervenci, jinou než nemelanomový karcinom kůže a karcinom in situ děložního čípku nebo prsu, by neměli být zařazeni
• Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo neochotní či neschopní dodržovat pokyny, které jim dal personál studie
• Jakýkoli jiný zdravotní stav, včetně duševní choroby nebo zneužívání návykových látek, o kterém se zkoušející domnívá, že pravděpodobně narušuje pacientovu schopnost podepsat informovaný souhlas, spolupracovat a účastnit se studie nebo narušovat interpretaci výsledků
• Předpokládaná délka života 6 měsíců nebo méně