Células inmunitarias de donante (células NK TGFbi) e isatuximab para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Pacientes de 18 años de edad o mayores con evidencia de enfermedad recidivante o refractaria según lo definido por los criterios del IMWG y enfermedad medible según lo definido por cualquiera de los siguientes:

  • Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dl
  • Proteína monoclonal en orina ≥ 200 mg/24 h
  • Nivel de cadenas ligeras libres (CLL) involucradas ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) y una relación anormal de cadenas ligeras libres en suero (< 0,26 o > 1,65)

• Los pacientes deben haber recibido al menos 3 líneas de tratamiento previas, incluida lenalidomida, inhibidor del proteasoma (PI), anticuerpo dirigido anti-CD38 o anti-SLAMF7 y terapia dirigida a BCMA.

  • Se permite daratumumab o isatuximab previo, pero no en la línea inmediata antes del ingreso al estudio.
  • Se permite el autotrasplante previo de células hematopoyéticas.
  • Se excluye el alotrasplante previo.

• Refractario (progresó durante o dentro de los 60 días posteriores al tratamiento) a su último tratamiento

  • Si la terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) fue la terapia inmediatamente anterior, entonces la definición de enfermedad refractaria no se limitará a un plazo de 60 días.
  • Los pacientes deben haber dejado el último tratamiento durante al menos 2 semanas al comienzo del tratamiento en este protocolo.
• Hemoglobina ≥ 7g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/μL

• Plaquetas ≥ 70.000/μL

  • Si el porcentaje de células plasmáticas en el núcleo de la biopsia de médula ósea es > 30 %, el requerimiento de plaquetas se ajustará a 50 000/μl.
• Bilirrubina total < 2 mg/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT)/fosfatasa alcalina < 2,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Aclaramiento de creatinina calculado de ≥ 30 ml/min utilizando la fórmula de Modificación de la dieta en enfermedades renales (MDRD)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 30%; No se requiere ecocardiografía inicial (ECHO) si la ecocardiografía se realizó dentro del año anterior y los pacientes no presentan nuevos signos/síntomas que sugieran insuficiencia cardíaca.
• Sin arritmias incontroladas
• Sin insuficiencia cardíaca clase III-IV de la New York Heart Association
• Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones con intervalo QT calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) de ≤ 470 ms
• Los pacientes deben dar su consentimiento informado.
• Los pacientes deben tener una puntuación de estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2

• Requisitos de fertilidad:

  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben comprometerse a abstenerse continuamente de tener relaciones sexuales heterosexuales o a utilizar 2 métodos anticonceptivos confiables simultáneamente. Esto incluye un método anticonceptivo altamente eficaz (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino [DIU], hormonal [píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales, anillos o implantes vaginales] o vasectomía de la pareja) y un método anticonceptivo eficaz adicional (látex masculino o condón sintético). , diafragma o capuchón cervical). La anticoncepción debe comenzar 4 semanas antes de la dosificación y continuar hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento del estudio. La anticoncepción confiable está indicada incluso cuando ha habido antecedentes de infertilidad, a menos que se deba a una histerectomía.
  • Los investigadores asesorarán a WOCBP y a los participantes masculinos que son sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado.
  • Se requerirá una prueba de embarazo negativa para todos los WOCBP dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento con medicamentos.
  • No se permite la lactancia materna
  • Los pacientes masculinos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (látex o condón sintético) durante la duración del estudio y hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento del estudio.
  • Los criterios también se aplican a los machos azoospérmicos.
  • Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante este tiempo y continuar durante 6 meses después de finalizar el tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con MM activo (no tratado o en recaída) del sistema nervioso central (SNC)

• Pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom, amiloidosis AL primaria, leucemia primaria de células plasmáticas o síndrome de polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios cutáneos (POEMS)

  • Se permiten pacientes con leucemia secundaria de células plasmáticas.
• Pacientes que reciben corticosteroides concurrentes en el momento en que se inicia la terapia del protocolo que no sea para el tratamiento de mantenimiento fisiológico.
• Uso simultáneo de medicamentos complementarios o alternativos que confundirían la interpretación de las toxicidades y la actividad antitumoral de los medicamentos del estudio.
• Pacientes con contraindicaciones o alergia a ciclofosfamida y/o daratumumab/isatuximab

• Factores de riesgo respiratorio inaceptables definidos por cualquiera de los siguientes criterios:

  • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) inferior al 50% del normal previsto
  • Asma persistente moderada o grave en los últimos 2 años, o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación.

• Factores de riesgo cardíaco inaceptables definidos por cualquiera de los siguientes criterios:

  • Rama izquierda completa, bloqueo bifascicular o hallazgo anormal en el electrocardiograma (EKG) clínicamente significativo en el momento de la selección
  • Síndrome congénito de QT largo
  • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses
• Pacientes que han recibido agentes dirigidos o en investigación dentro de las 2 semanas o dentro de las 5 vidas medias del agente y los metabolitos activos (lo que sea más corto) y que no se han recuperado de los efectos secundarios de esas terapias.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de la cirugía.

• Pacientes con positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B/C activa.

  • Se pueden inscribir pacientes con infección crónica por hepatitis B, pero se les debe proporcionar profilaxis (p. ej. entecavir durante un año desde el inicio del tratamiento)
• No se deben inscribir pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente sea clínicamente significativa o que requiera intervención activa, aparte del cáncer de piel no melanoma y el carcinoma in situ de cuello uterino o mama.
• Pacientes con antecedentes importantes de incumplimiento de los regímenes médicos o que no quieran o no puedan cumplir las instrucciones que les dio el personal del estudio.
• Cualquier otra condición médica, incluida una enfermedad mental o abuso de sustancias, que el investigador considere que probablemente interfiera con la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio, o interferir con la interpretación de los resultados.
• Esperanza de vida de 6 meses o menos.