Donorimmunceller (TGFbi NK-celler) og Isatuximab til behandling af recidiverende eller refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

• Patienter på 18 år eller ældre med tegn på recidiverende eller refraktær sygdom som defineret af IMWG-kriterier og målbar sygdom som defineret ved et af følgende:

  • Serum M-protein ≥ 0,5 g/dl
  • Urin monoklonalt protein ≥ 200 mg/24 timer
  • Involveret fri let kæde (FLC) niveau ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) og et unormalt serumfri let kæde-forhold (< 0,26 eller > 1,65)

• Patienter skal have haft mindst 3 tidligere behandlingslinjer, inklusive lenalidomid, proteasomhæmmer (PI), anti-CD38- eller anti-SLAMF7-rettet antistof og BCMA-målrettet behandling.

  • Forudgående daratumumab eller isatuximab er tilladt, men ikke i den umiddelbare linje før studiestart
  • Forudgående autolog hæmatopoietisk celletransplantation er tilladt
  • Tidligere allogen transplantation er udelukket

• Refraktær (fremskridt på eller inden for 60 dage efter behandling) til deres sidste behandling

  • Hvis kimærisk antigen receptor t-celle (CAR-T) terapi var den umiddelbart forudgående terapi, så vil definitionen af ​​refraktær sygdom ikke være begrænset til inden for 60 dage
  • Patienter skal have fri for sidste behandling i mindst 2 uger ved begyndelsen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol
• Hæmoglobin ≥ 7g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/µL

• Blodplader ≥ 70.000/µL

  • Hvis plasmacelleprocenten på knoglemarvsbiopsikernen er > 30 %, vil blodpladebehovet blive justeret til 50.000/µl
• Total bilirubin < 2 mg/dL
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT)/alkalisk fosfatase < 2,5 X den øvre grænse for normal (ULN)
• Beregnet kreatininclearance på ≥ 30 ml/min ved hjælp af modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) formel
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 30%; baseline ekkokardiografi (ECHO) er ikke påkrævet, hvis ECHO blev udført inden for det foregående år, og patienterne ikke har nye tegn/symptomer, der tyder på hjertesvigt
• Ingen ukontrollerede arytmier
• Ingen New York Heart Association klasse III-IV hjertesvigt
• 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) med QT-interval beregnet af Fridericia Formula (QTcF) interval på ≤ 470 msek.
• Patienter skal give informeret samtykke
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) score på ≤ 2

• Fertilitetskrav:

  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal forpligte sig til enten at afholde sig kontinuerligt fra heteroseksuelt samleje eller til at bruge 2 metoder til pålidelig prævention samtidigt. Dette omfatter én yderst effektiv form for prævention (tubal ligering, intrauterin enhed [IUD], hormonelle [p-piller, injektioner, hormonplastre, vaginale ringe eller implantater] eller partnerens vasektomi) og en yderligere effektiv præventionsmetode (hanlatex eller syntetisk kondom , mellemgulv eller cervikal hætte). Prævention skal påbegyndes 4 uger før dosering og fortsætte til 6 måneder efter studiebehandlingens afslutning. Pålidelig prævention er indiceret, selv hvor der har været en historie med infertilitet, medmindre det skyldes hysterektomi.
  • Efterforskere skal rådgive WOCBP og mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med WOCBP om vigtigheden af ​​graviditetsforebyggelse og implikationerne af en uventet graviditet
  • En negativ graviditetstest vil være påkrævet for alle WOCBP inden for 24 timer før påbegyndelse af behandlingsmedicin
  • Amning er ikke tilladt
  • Mandlige patienter skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode (latex eller syntetisk kondom) i hele undersøgelsens varighed og op til 6 måneder efter undersøgelsesbehandlingens afslutning
  • Kriterierne gælder også for azoospermiske hanner
  • Mænd bør afholde sig fra sæddonation i denne periode og fortsætte i 6 måneder efter studiebehandlingens afslutning

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med aktivt (ubehandlet eller recidiverende) centralnervesystem (CNS) MM

• Patienter med Waldenstrom makroglobulinæmi, primær AL-amyloidose, primær plasmacelleleukæmi eller polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati og hudforandringer (POEMS) syndrom

  • Patienter med sekundær plasmacelleleukæmi er tilladt
• Patienter, der samtidig får kortikosteroider på det tidspunkt, hvor protokolbehandlingen påbegyndes på anden måde end til fysiologisk vedligeholdelsesbehandling
• Samtidig brug af komplementær eller alternativ medicin, der ville forvirre fortolkningen af ​​toksicitet og antitumoraktivitet af undersøgelseslægemidlerne
• Patienter med kontraindikationer eller allergi over for cyclophosphamid og/eller daratumumab/isatuximab

• Uacceptable respiratoriske risikofaktorer defineret af et af følgende kriterier:

  • Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) mindre end 50 % af forventet normal
  • Moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år, eller har i øjeblikket ukontrolleret astma af enhver klassifikation

• Uacceptable hjerterisikofaktorer defineret af et af følgende kriterier:

  • Komplet venstre bundtgren, bifascikulær blokering eller klinisk signifikant abnorm elektrokardiogram (EKG) fund ved screening
  • Medfødt langt QT-syndrom
  • Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder
• Patienter, der har modtaget målrettede eller forsøgsmidler inden for 2 uger eller inden for 5 halveringstider af midlet og aktive metabolitter (alt efter hvad der er kortest), og som ikke er kommet sig over bivirkningerne af disse behandlinger
• Patienter, der har gennemgået en større operation ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af operationen

• Patienter med kendt positivitet for human immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis B/C

  • Patienter med kronisk hepatitis B-infektion kan tilmeldes, men skal have profylakse (f. entecavir i et år fra start af behandlingen)
• Patienter med en anamnese med en anden primær malignitet, som i øjeblikket er klinisk signifikant eller i øjeblikket kræver aktiv intervention, bortset fra ikke-melanom hudkræft og carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet, bør ikke tilmeldes
• Patienter med nogen betydelig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller uvillige eller ude af stand til at overholde instruktionerne givet til dem af undersøgelsespersonalet
• Enhver anden medicinsk tilstand, herunder psykisk sygdom eller stofmisbrug, som efterforskeren/-erne vurderer til sandsynligvis at forstyrre patientens evne til at underskrive informeret samtykke, samarbejde og deltage i undersøgelsen eller forstyrre fortolkningen af ​​resultaterne
• Forventet levetid på 6 måneder eller derunder