Spender-Immunzellen (TGFbi-NK-Zellen) und Isatuximab zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Patienten ab 18 Jahren mit Anzeichen einer rezidivierenden oder refraktären Erkrankung gemäß den IMWG-Kriterien und einer messbaren Erkrankung gemäß einer der folgenden Kriterien:

  • Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dl
  • Monoklonales Protein im Urin ≥ 200 mg/24h
  • Beteiligter Spiegel der freien Leichtketten (FLC) ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) und ein abnormales Verhältnis der freien Leichtketten im Serum (< 0,26 oder > 1,65)

• Die Patienten müssen zuvor mindestens drei Therapielinien erhalten haben, darunter Lenalidomid, Proteasom-Inhibitor (PI), gegen CD38 oder Anti-SLAMF7 gerichtete Antikörper und eine auf BCMA abzielende Therapie.

  • Eine vorherige Gabe von Daratumumab oder Isatuximab ist zulässig, jedoch nicht unmittelbar vor Studienbeginn
  • Eine vorherige autologe hämatopoetische Zelltransplantation ist zulässig
  • Eine vorherige allogene Transplantation ist ausgeschlossen

• Refraktär (Fortschritt am oder innerhalb von 60 Tagen nach der Behandlung) gegenüber der letzten Behandlung

  • Wenn die Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) die unmittelbar vorangegangene Therapie war, ist die Definition einer refraktären Erkrankung nicht auf innerhalb von 60 Tagen beschränkt
  • Zu Beginn der Behandlung nach diesem Protokoll müssen die Patienten mindestens zwei Wochen lang nicht mehr mit der letzten Behandlung behandelt worden sein
• Hämoglobin ≥ 7 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/µL

• Thrombozyten ≥ 70.000/µL

  • Wenn der Plasmazellanteil im Knochenmarkbiopsiekern > 30 % beträgt, wird der Thrombozytenbedarf auf 50.000/µl angepasst
• Gesamtbilirubin < 2 mg/dl
• Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT)/alkalische Phosphatase < 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Berechnete Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min unter Verwendung der MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease).
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 30 %; Eine Baseline-Echokardiographie (ECHO) ist nicht erforderlich, wenn die ECHO innerhalb des vorangegangenen Jahres durchgeführt wurde und die Patienten keine neuen Anzeichen/Symptome aufweisen, die auf eine Herzinsuffizienz hinweisen
• Keine unkontrollierten Arrhythmien
• Keine Herzinsuffizienz der Klassen III–IV der New York Heart Association
• 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) mit einem nach der Fridericia-Formel berechneten QT-Intervall (QTcF) von ≤ 470 ms
• Patienten müssen eine Einverständniserklärung abgeben
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus-Wert (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2 haben

• Fruchtbarkeitsanforderungen:

  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen sich verpflichten, entweder dauerhaft auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder zwei Methoden der zuverlässigen Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden. Dazu gehören eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (Tubenligatur, Intrauterinpessar [IUP], hormonelle Verhütung [Antibabypillen, Injektionen, Hormonpflaster, Vaginalringe oder Implantate] oder Vasektomie des Partners) und eine weitere wirksame Verhütungsmethode (Latex- oder synthetisches Kondom für den Mann). , Zwerchfell oder Gebärmutterhalskappe). Die Empfängnisverhütung muss 4 Wochen vor der Dosierung beginnen und bis 6 Monate nach Ende der Studienbehandlung fortgesetzt werden. Eine zuverlässige Empfängnisverhütung ist auch bei einer Vorgeschichte von Unfruchtbarkeit indiziert, es sei denn, es liegt eine Hysterektomie vor.
  • Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Teilnehmer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsprävention und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten
  • Für alle WOCBP ist innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der medikamentösen Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich
  • Stillen ist nicht gestattet
  • Männliche Patienten müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und bis zu 6 Monate nach Ende der Studienbehandlung eine geeignete Verhütungsmethode (Latex oder synthetisches Kondom) anzuwenden
  • Die Kriterien gelten auch für azoospermische Männchen
  • Männer sollten während dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten und diese bis zu 6 Monate nach Ende der Studienbehandlung fortsetzen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit aktivem (unbehandeltem oder rezidiviertem) MM des Zentralnervensystems (ZNS).

• Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie, primärer AL-Amyloidose, primärer Plasmazellleukämie oder Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonaler Gammopathie und Hautveränderungen (POEMS)-Syndrom

  • Patienten mit sekundärer Plasmazellleukämie sind zugelassen
• Patienten, die zu Beginn der Protokolltherapie gleichzeitig Kortikosteroide erhalten, außer zur physiologischen Erhaltungstherapie
• Gleichzeitige Anwendung von Komplementär- oder Alternativmedikamenten, die die Interpretation der Toxizitäten und der Antitumoraktivität der Studienmedikamente verfälschen würden
• Patienten mit Kontraindikationen oder Allergien gegen Cyclophosphamid und/oder Daratumumab/Isatuximab

• Inakzeptable respiratorische Risikofaktoren, definiert durch eines der folgenden Kriterien:

  • Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einem forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) von weniger als 50 % des vorhergesagten Normalwerts
  • Mittelschweres oder schweres anhaltendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder derzeit unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifizierung

• Inakzeptable kardiale Risikofaktoren, definiert durch eines der folgenden Kriterien:

  • Kompletter Linksschenkel, bifaszikulärer Block oder klinisch signifikanter abnormaler Befund im Elektrokardiogramm (EKG) beim Screening
  • Angeborenes langes QT-Syndrom
  • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs und seiner aktiven Metaboliten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) zielgerichtete Wirkstoffe oder Prüfpräparate erhalten haben und die sich nicht von den Nebenwirkungen dieser Therapien erholt haben
• Patienten, die sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen der Operation erholt haben

• Patienten mit bekannter Positivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis B/C

  • Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Infektion können aufgenommen werden, müssen jedoch eine Prophylaxe erhalten (z. B. Entecavir für ein Jahr ab Therapiebeginn)
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer anderen primären bösartigen Erkrankung, die derzeit klinisch bedeutsam ist oder derzeit eine aktive Intervention erfordert, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust, sollten nicht eingeschlossen werden
• Patienten mit einer erheblichen Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne oder der Unwilligkeit oder Unfähigkeit, den Anweisungen des Studienpersonals Folge zu leisten
• Jeder andere medizinische Zustand, einschließlich psychischer Erkrankungen oder Drogenmissbrauch, der nach Ansicht des/der Prüfer wahrscheinlich die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, zu kooperieren und an der Studie teilzunehmen oder die Interpretation der Ergebnisse zu beeinträchtigen
• Lebenserwartung von 6 Monaten oder weniger