Luovuttajaimmuunisolut (TGFbi NK -solut) ja isatuksimabi uusiutuneen tai refraktaarisen multippeli myelooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• 18-vuotiaat tai sitä vanhemmat potilaat, joilla on merkkejä uusiutuneesta tai refraktorisesta sairaudesta IMWG-kriteerien mukaan ja mitattavissa olevasta sairaudesta, joka on määritelty jollakin seuraavista:

  • Seerumin M-proteiini ≥ 0,5 g/dl
  • Virtsan monoklonaalinen proteiini ≥ 200 mg/24h
  • Vapaan kevytketjun (FLC) taso ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) ja epänormaali seerumin vapaan kevytketjun suhde (< 0,26 tai > 1,65)

• Potilailla on täytynyt olla vähintään kolme aiempaa hoitolinjaa, mukaan lukien lenalidomidi, proteasomin estäjä (PI), anti-CD38 tai anti-SLAMF7 suunnattu vasta-aine ja BCMA-kohdistushoito.

  • Aiempi daratumumabi tai isatuksimabi on sallittu, mutta ei välittömässä rivissä ennen tutkimukseen tuloa
  • Aiempi autologinen hematopoieettinen solusiirto on sallittu
  • Aikaisempi allogeeninen siirto on poissuljettu

• Refraktiiviset (etenevät hoidon aikana tai 60 päivän sisällä siitä) viimeiseen hoitoon

  • Jos kimeerisen antigeenireseptorin t-soluhoito (CAR-T) oli välittömästi edeltävä hoito, refraktaarisen taudin määritelmä ei rajoitu 60 päivään
  • Potilaiden on oltava poissa viimeisestä hoidosta vähintään 2 viikkoa tämän protokollan mukaisen hoidon alkaessa
• Hemoglobiini ≥ 7g/dl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000/µL

• Verihiutaleet ≥ 70 000/µL

  • Jos plasmasoluprosentti luuytimen biopsian ytimessä on > 30 %, verihiutaleiden tarve säädetään arvoon 50 000/µl
• Kokonaisbilirubiini < 2 mg/dl
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) / alkalinen fosfataasi < 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
• Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min käyttämällä munuaissairauden ruokavalion modifikaatiokaavaa (MDRD)
• Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 30 %; lähtötilan kaikututkimusta (ECHO) ei vaadita, jos ECHO on tehty edellisen vuoden aikana eikä potilailla ole uusia sydämen vajaatoimintaan viittaavia merkkejä/oireita
• Ei hallitsemattomia rytmihäiriöitä
• Ei New York Heart Associationin luokan III-IV sydämen vajaatoimintaa
• 12-kytkentäinen EKG, jossa QT-aika on laskettu Fridericia Formula (QTcF) -välillä ≤ 470 ms.
• Potilaiden on annettava tietoinen suostumus
• Potilaiden on oltava itäisen yhteistyön onkologiaryhmän (ECOG) suorituskykytason (PS) arvo ≤ 2

• Hedelmällisyysvaatimukset:

  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on sitouduttava joko pidättymään jatkuvasti heteroseksuaalisesta seksistä tai käyttämään kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää samanaikaisesti. Tämä sisältää yhden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän (munanjohtimen sidonta, kohdunsisäinen laite [IUD], hormonaalinen [esiintymispillerit, injektiot, hormonaaliset laastarit, emätinrenkaat tai implantit] tai kumppanin vasektomia) ja yhden tehokkaan lisäehkäisymenetelmän (miesten lateksi tai synteettinen kondomi) , pallea tai kohdunkaulan korkki). Ehkäisy on aloitettava 4 viikkoa ennen annostelua ja sitä on jatkettava 6 kuukautta tutkimushoidon päättymisen jälkeen. Luotettava ehkäisy on tarkoitettu myös silloin, kun on ollut lapsettomuutta, paitsi jos syynä on kohdun poisto.
  • Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia miespuolisia osallistujia raskauden ehkäisyn tärkeydestä ja odottamattoman raskauden vaikutuksista
  • Kaikille WOCBP:ille vaaditaan negatiivinen raskaustesti 24 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista
  • Imetys ei ole sallittua
  • Miespotilaiden on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää (lateksi tai synteettinen kondomi) tutkimuksen ajan ja enintään 6 kuukautta tutkimushoidon päättymisen jälkeen
  • Kriteerit pätevät myös atsoospermiset urokset
  • Miesten tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana ja jatkaa 6 kuukautta tutkimushoidon päättymisen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on aktiivinen (hoitamaton tai uusiutunut) keskushermoston (CNS) MM

• Potilaat, joilla on Waldenströmin makroglobulinemia, primaarinen AL-amyloidoosi, primaarinen plasmasoluleukemia tai polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen gammopatia ja ihomuutosoireyhtymä (POEMS)

  • Potilaat, joilla on sekundaarinen plasmasoluleukemia, ovat sallittuja
• Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti kortikosteroideja protokollahoidon aloitushetkellä muuhun kuin fysiologiseen ylläpitohoitoon
• Täydentävien tai vaihtoehtoisten lääkkeiden samanaikainen käyttö, joka sekoittaisi tutkimuslääkkeiden toksisuuden ja kasvaimia estävän vaikutuksen tulkinnan
• Potilaat, joilla on vasta-aiheita tai allergia syklofosfamidille ja/tai daratumumabille/isatuksimabille

• Ei-hyväksyttävät hengitysteiden riskitekijät, jotka määritellään jollakin seuraavista kriteereistä:

  • Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), jonka pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1) on alle 50 % ennustetusta normaalista
  • Keskivaikea tai vaikea jatkuva astma viimeisen 2 vuoden aikana tai jolla on tällä hetkellä hallitsematon astma, jolla on jokin luokitus

• Ei-hyväksyttävät sydänriskitekijät, jotka määritellään jollakin seuraavista kriteereistä:

  • Täydellinen vasemman nipun haara, bifaskikulaarinen tukos tai kliinisesti merkittävä poikkeava EKG-löydös seulonnassa
  • Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä
  • Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä
• Potilaat, jotka ovat saaneet kohdennettuja tai tutkittavia aineita 2 viikon tai 5 aineen ja aktiivisten metaboliittien puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ja jotka eivät ole toipuneet näiden hoitojen sivuvaikutuksista
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet leikkauksen sivuvaikutuksista

• Potilaat, joiden tiedetään olevan positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) tai aktiiviselle hepatiitti B/C:lle

  • Potilaita, joilla on krooninen hepatiitti B -infektio, voidaan ottaa mukaan, mutta heille on tarjottava ennaltaehkäisyä (esim. entekaviiria yhden vuoden ajan hoidon aloittamisesta)
• Potilaita, joilla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain, joka on tällä hetkellä kliinisesti merkittävä tai vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta ei-melanooma-ihosyöpää ja kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ, ei pitäisi ottaa mukaan
• Potilaat, joilla on merkittävää historiaa lääketieteellisten hoito-ohjelmien noudattamatta jättämisestä tai jotka eivät halua tai pysty noudattamaan tutkimushenkilöstön heille antamia ohjeita
• Mikä tahansa muu sairaus, mukaan lukien mielisairaus tai päihteiden väärinkäyttö, jonka tutkija(t) katsovat todennäköisesti häiritsevän potilaan kykyä allekirjoittaa tietoinen suostumus, tehdä yhteistyötä ja osallistua tutkimukseen tai häiritsevän tulosten tulkintaa
• Odotettavissa oleva elinikä 6 kuukautta tai vähemmän