Givarimmunceller (TGFbi NK-celler) och Isatuximab för behandling av återfallande eller refraktärt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

• Patienter 18 år eller äldre med tecken på återfall eller refraktär sjukdom enligt definitionen av IMWG-kriterier och mätbar sjukdom enligt något av följande:

  • Serum M-protein ≥ 0,5 g/dl
  • Urin monoklonalt protein ≥ 200 mg/24h
  • Involverad fri lätt kedja (FLC) nivå ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) och ett onormalt serumfritt lätt kedjeförhållande (< 0,26 eller > 1,65)

• Patienterna måste ha haft minst 3 tidigare behandlingslinjer inklusive lenalidomid, proteasomhämmare (PI), anti-CD38- eller anti-SLAMF7-riktad antikropp och BCMA-inriktad behandling.

  • Tidigare daratumumab eller isatuximab är tillåtet men inte i omedelbar linje före studiestart
  • Tidigare autolog hematopoetisk celltransplantation är tillåten
  • Tidigare allogen transplantation är utesluten

• Refraktär (fortskridit på eller inom 60 dagar efter behandlingen) till sin senaste behandling

  • Om chimär antigenreceptor t-cell (CAR-T) terapi var den omedelbart föregående behandlingen, kommer definitionen av refraktär sjukdom inte att begränsas till inom 60 dagar
  • Patienter måste vara lediga för den senaste behandlingen i minst 2 veckor vid början av behandlingen enligt detta protokoll
• Hemoglobin ≥ 7g/dL
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/µL

• Blodplättar ≥ 70 000/µL

  • Om plasmacellprocenten på benmärgsbiopsikärnan är > 30 %, kommer trombocytbehovet att justeras till 50 000/µl
• Totalt bilirubin < 2 mg/dL
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT)/alkaliskt fosfatas < 2,5 X den övre normalgränsen (ULN)
• Beräknat kreatininclearance på ≥ 30 ml/min med hjälp av formeln Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥ 30 %; baseline ekokardiografi (ECHO) krävs inte om ECHO gjordes inom det föregående året och patienterna inte har nya tecken/symtom som tyder på hjärtsvikt
• Inga okontrollerade arytmier
• Ingen New York Heart Association klass III-IV hjärtsvikt
• 12-avledningselektrokardiogram (EKG) med QT-intervall beräknat med Fridericia Formula (QTcF) intervall på ≤ 470 ms
• Patienter måste ge informerat samtycke
• Patienterna måste ha en prestationsstatus (PS) för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤ 2

• Fertilitetskrav:

  • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste förbinda sig att antingen avstå kontinuerligt från heterosexuellt samlag eller att använda 2 metoder för pålitlig preventivmedel samtidigt. Detta inkluderar en mycket effektiv form av preventivmedel (tubal ligering, intrauterin enhet [IUD], hormonell [p-piller, injektioner, hormonplåster, vaginalringar eller implantat] eller partners vasektomi) och ytterligare en effektiv preventivmetod (hanlatex eller syntetisk kondom , diafragma eller halshatt). Preventivmedel måste påbörjas 4 veckor före dosering och fortsätta till 6 månader efter avslutad studiebehandling. Tillförlitlig preventivmedel är indicerat även där det har förekommit en historia av infertilitet, såvida det inte beror på hysterektomi.
  • Utredarna ska ge WOCBP och manliga deltagare som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om vikten av att förebygga graviditet och konsekvenserna av en oväntad graviditet
  • Ett negativt graviditetstest kommer att krävas för alla WOCBP inom 24 timmar innan behandlingen påbörjas
  • Amning är inte tillåten
  • Manliga patienter måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod (latex eller syntetisk kondom) under hela studien och upp till 6 månader efter avslutad studiebehandling
  • Kriterier gäller även för azoosperma hanar
  • Hanar bör avstå från spermiedonation under denna tid och fortsätta i 6 månader efter avslutad studiebehandling

Exklusions kriterier:

• Patienter med aktivt (obehandlat eller återfall) MM i centrala nervsystemet (CNS).

• Patienter med Waldenström makroglobulinemi, primär AL-amyloidos, primär plasmacellsleukemi eller polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati och hudförändringar (POEMS) syndrom

  • Patienter med sekundär plasmacellsleukemi är tillåtna
• Patienter som samtidigt får kortikosteroider vid den tidpunkt då protokollbehandling initieras annat än för fysiologisk underhållsbehandling
• Samtidig användning av komplementära eller alternativa läkemedel som skulle förvirra tolkningen av toxicitet och antitumöraktivitet hos studieläkemedlen
• Patienter med kontraindikationer eller allergi mot cyklofosfamid och/eller daratumumab/isatuximab

• Oacceptabla andningsriskfaktorer definierade av något av följande kriterier:

  • Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) med en forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) mindre än 50 % av förväntad normal
  • Måttlig eller svår ihållande astma under de senaste 2 åren, eller har för närvarande okontrollerad astma av någon klass

• Oacceptabla hjärtriskfaktorer definierade av något av följande kriterier:

  • Komplett vänster buntgren, bifascikulär blockering eller kliniskt signifikant onormalt elektrokardiogram (EKG) fynd vid screening
  • Medfödd långt QT-syndrom
  • Hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader
• Patienter som har fått målinriktade eller prövningsmedel inom 2 veckor eller inom 5 halveringstider av medlet och aktiva metaboliter (beroende på vilket som är kortast) och som inte har återhämtat sig från biverkningar av dessa terapier
• Patienter som har genomgått en större operation ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningarna av operationen

• Patienter med känd positivitet för humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B/C

  • Patienter med kronisk hepatit B-infektion kan inkluderas men måste ges profylax (ex. entecavir i ett år från starten av behandlingen)
• Patienter med en anamnes på en annan primär malignitet som för närvarande är kliniskt signifikant eller som för närvarande kräver aktiv intervention, förutom icke-melanom hudcancer och karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet, bör inte inkluderas
• Patienter med någon betydande historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller ovilliga eller oförmögna att följa instruktionerna som de fått av studiepersonalen
• Alla andra medicinska tillstånd, inklusive psykisk sjukdom eller missbruk, som av utredarna bedöms sannolikt störa patientens förmåga att underteckna informerat samtycke, samarbeta och delta i studien eller stör tolkningen av resultaten
• Förväntad livslängd på 6 månader eller mindre